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　　p53与人类肺癌研究进展论文 关键词：p53；抑癌基因；肺癌；基因诊断；基因治疗 支气管肺癌对人类的危害众所周知，正成为我国威胁最严重的恶性肿瘤及我国居民的主要死亡原因。肺癌也是一种基因遗传病，其发生根本原因在于细胞基因组DNA的损伤，导致细胞癌基因的激活或过分表达，抑癌基因（tumorsuppressorgene,TSG）的丢失或其产物的失活，或两者兼而有之，引起细胞无限制生长而形成恶性肿瘤。在肺癌中，激活的癌基因组为myc和ras癌基因家族.freelRNA大小的改变，这些突变位于p53基因的阅读框架上，并在高度保守区改变了p53蛋白的氨基酸顺序（G→T），p53基因的突变集中于密码子132-285之间，因此p53基因突变是肺癌中发生频率最高的遗传改变，p53失活对肺癌的产生起重要作用。Marchetti等4研究认为95%-98%的p53基因位于5、6、7、8四个外显子的相对保守区域内。 p53蛋白量表达受DNA损伤的影响很大，大多数抗癌药物属DNA损伤剂，p53基因的功能和肿瘤对某种特定抗癌药物的反应关系密切。p53基因功能的丧失与肿瘤的恶性程度相关，含有突变型，无活性p53基因的肿瘤，侵袭性最强，往往治疗难奏效，预后很差。由于p53基因与肿瘤治疗、预后的重要关系，对p53基因基本功能的检测有助于设计治疗方案2。但Quantin等5用抗人p53蛋白抗体PAb1801的间接免疫氧化物酶反应来检测84例非小细胞肺癌（NSCLC）患者的p53蛋白积累与NSCLC手术后生存率关系，认为p53蛋白积累并不影响患者生存率的单变量或多变量分析。此外。Rosenfeld等6研究小细胞肺癌（SCLC）患者血清中抗p53蛋白抗体与其预后的关系认为抗p53抗体测量结果与患者临床表现及预后并无相关性，因而并不是一个有用的预后指标。到底结果如何，尚须更多的临床研究进一步证实。 p53基因与肺癌的基因诊断 癌基因的激活和/或抑癌基因的失活将捉进肿癌的发生发展，在不同肿瘤中这两类基因所起作用不同，发生异常变化的这两类基因的构成谱系均不完全相同，可以利用这些活化的癌基因和失活的抑癌基因及其表达产物的特征和变化的检测来实现对肿瘤的基因诊断。用聚合酶链反应（PCR）技术可对某些肿瘤作出有效的早期诊断。Mitsudomi等7提出用荧光纤支镜结合基因诊断是肺癌早期诊断的一个发展方向。 Masaynki等8根据不同肿瘤p53基因突变谱不一样的原理进行鉴别诊断。若肺癌术后又发生的肿瘤与原发肿瘤的p53基因构象一致时，则为原发癌的复发，反之则为转移瘤。因而可以确定是否需外科手术治疗。Kazuhito等9用免疫组化染色p53蛋白检测术后NSCLC患者淋巴结，发现淋巴结转移患者中有45%呈阳性，并认为该法在评价术后NSCLC患者淋巴结微小病灶转移时是一个快速、敏感、有效的方法。 人体各种正常细胞中都有低含量的p53蛋白，后者容易水解，并且半衰期很短，仅10-20分钟左右，一般难以检测。在生长旺盛的细胞中其含量可增加4倍以上，而在转化细胞或肿瘤细胞中，基含量可增加100倍以上，且不易水解，半衰期较长，在肿瘤细胞中堆积。因而通过对细胞的p53蛋白含量的检测亦可进行肿瘤的基因诊断。但恶性肿瘤的发生常常是在多因素长期作用下，多个基因综合作用的结果，一种肿瘤中会有多种基因变化，而同一种基因又会涉及到不同的肿瘤的发生，评价p53基因异常对肺癌的基因诊断应综合其他众多因素。这亦正是目前肺癌分子生物学和分子遗传学研究的热点。 p53基因与肺癌的基因治疗 目前，肺癌的基因治疗包括：抑癌基因疗法，免疫基因疗法和自杀基因疗法。在抑癌基因疗法中p53起着举足轻重的作用。作为一种抑癌基因，p53基因有很强的抑制肿瘤细胞生长及使细胞凋亡的能力，目前p53基因已被用于临床上作为基因治疗的主要试验基因之一。将外源野生型p53基因导入p53基因失活的肺癌细胞，能抑制其恶性增殖，逆转其恶性表型10，不仅可对丧失了p53功能的肿瘤细胞进行遗传修饰，而且可利用野生型p53蛋白在正常细胞中的表达保护正常细胞，从而提高抗肿瘤效果11。 Zhang12-14以腺病毒作载体介导野生型p53基因，通过基因重组产生出的p53腺病毒ad5CMV-p53能在低剂量（每细胞10单位病毒）感染时，有效抑制有p53基因缺陷的肺癌细胞生长，与对照组相比，生长率降低70%-80%；在高剂量（每细胞100单位病毒）感染时，p53腺病毒能杀灭各种肺癌细胞。这种抑癌杀癌性能可在其他肿癌细胞中重复。在动物模型中，将低剂量p53腺病毒（100/μl5mm直径肿瘤用108±8单位)注射入瘤体内，同时经腹腔注射低剂量化疗药物顺铂，引起了肿瘤内大面积细胞凋亡。该发现具有重要临床价值，被采纳为p53腺病毒的肺癌基