p53基因在膀胱癌中的研究进展论文.docVIP

　　p53基因在膀胱癌中的研究进展论文 曹宇，古力米热，张正彪 【摘要】 p53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因。 p53基因与人类50%的肿瘤有关，作为抑癌基因，p53基因的突变与癌症的产生密切相关。突变后的p53蛋白在泌尿系统肿瘤中的阳性表达率很高，具有很高的预后价值；另外，p53和其他基因及其产物的联系也具有重要的意义。本文综述了p53基因抑癌和突变致癌的基本机制，讨论了p53在膀胱癌研究中的现状和在基因治疗中的应用前景。 【关键词】 p53；膀胱癌；突变；基因治疗 ［Abstract］ So far as an cancer,has the closest relationship or suppressor gene,the mutations of p53 play a vital role in the generation of tumor.The mutational p53 protein has been found a high positive expression rate in the tumor of urinary system,and has been shoechanism has been summarized as suppression of cancer addressed by p53 protein and the generation of cancer related utations of p53 gene,and the research progress on p53 gene in bladder cancer as utation;gene therapy 随着分子生物学及其相关学科的发展,在膀胱肿瘤基因的研究上,人们也取得了许多重要的成果。在所有肿瘤抑制基因中.freelRNA，编码393个氨基酸蛋白，分子量为53 kD，野生型p53蛋白分为N-末端的转录活化区、信号区、顺序专一的DNA结构区、四聚体化区、C-末端的非专一DNA结合区［1］。 人们对p53基因的认识经历了癌蛋白抗原，癌基因到抑癌基因的三个认识转变，随着研究的深入,发现p53分为两型:即野生型和突变型。野生型p53基因为隐性抑癌基因,.freelin,因此在正常细胞中几乎检测不到野生型p53蛋白的表达,突变性p53蛋白半衰期为1.4～ 7h不等，可以用免疫组化的方法间接检测得到［2］。平常用免疫组化方法检测到的都是突变型p53,突变型p53的堆积是野生型p53失活的结果。野生型p53的抗肿瘤作用主要是阻滞G1/G0期使细胞不能进入S期［3,4］，从而抑制细胞的增殖。近年来研究表明,细胞周期调节失控是肿瘤发生的重要机制,野生型p53表达的激活有3种途径:第一条途径由DNA损伤所触发,其激活依赖两种蛋白激酶ATM（ataxia telangiectasia mutated）和Chk2,ATM由DNA双链断裂所激活,而Chk2又由ATM激活。第二种途径由生长信号异常所触发,如原癌基因Ras或Myc。第三条途径由化疗药物、紫外线、蛋白激酶抑制剂所诱导。其中第一条途径最为敏感。细胞DNA受到损伤后,野生型p53蛋白被激活,以一种序列特异性方式结合到靶基因的启动子上,通过其N末端起特异性转录因子的作用,在转录水平激活一系列基因,包括P21DM2、PA、p21、p185、Bcl-2等。对这些基因及产物相互作用的研究将更具有临床的意义。 在对MDM2基因和p53相互作用的研究中［10,11］发现p53阳性比率和MDM2基因比率在肿瘤的分级和分期上呈反比：在表浅性膀胱癌中，p53的阳性表达低于浸润性膀胱癌，而MDM2基因的情况正好相反。十多年来，研究者们了解到，MDM2基因的表达产物可以和p53蛋白结合，使其失去生理功能［12］。有报道［13］总结了正常p53和MDM2在表达上的反馈抑制环假说：（1）在正常的细胞中，DNA损伤刺激的p53的过表达会促进MDM2的表达，反向维持p53的浓度和正常的细胞凋亡机制。（2）当MDM2的表达被扩大化后，p53被抑制，细胞凋亡作用消失。（3）当MDM2的表达被靶向抑制后，放射刺激和DNA损伤刺激分别引起较大和较小的细胞凋亡效益。 与MDM2不同，对膀胱癌组织的免疫组化分析中，p53和p21的表达呈正相关。p53作用于p21的调控机理上文已经总结，值得一提的是，p21的表达可以在p53失活后持续阻止细胞周期进入S期。在高分级的膀胱癌组织中发现了较高的p21和p53的表达率，间接说明了突变型p53可能仍然具有诱导p21表达的功能但是p21的下级功能可能被阻断。在高分级的癌组织中，高表达的p21 蛋白的抑癌作用可能被两种机制抑制：一种是p21作用的下游分子发生了