PPARγ——中枢神经系统损伤治疗的新靶点论文.docVIP

　　PPARγ——中枢神经系统损伤治疗的新靶点论文 【关键词】 过氧化物酶增殖物激活受体γ; 中枢神经系统损伤; 神经保护 过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)是一类由配体激活的核转录因子，为核受体超家族中的成员之一。1990年Isseman等首次发现其存在于脂肪细胞的分化调控通路中，故又称为脂激活转录因子〔1〕。PPARγ具有多种生物学效应，是体内糖、脂代谢的关键调节因子，对细胞生长、分化及凋亡具有重要影响，且与炎症、心血管疾病、糖尿病及肿瘤等多种疾病密切相关。PPARγ的激活对缺血性脑血管疾病、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、多发性硬化(MS)等疾病具有潜在的保护作用而成为研究热点。 1 PPARγ的结构、配体及靶基因的关系 人类PPARγ基因位于染色体3p25，全长 100 kb，有9个外显子.freelRNA分为4种亚型，由于启动子和剪切方式的不同，编码两种蛋白质，其中PPARγ1 mRNA、PPARγ3 mRNA、PPARγ4 mRNA翻译的蛋白相同，而PPARγ2 mRNA翻译的蛋白N末端比前者多30个氨基酸残基〔2〕。 PPARγ的配体可分为内源性和外源性配体两大类。外源性配体类型包括胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物如匹格列酮、环格列酮、曲格列酮及罗格列酮等，此类配体与PPARγ亲和力很高，目前主要用于临床2型糖尿病(T2DM)的治疗;而含有酪氨酸结构的药物如Goreno等〔5〕利用免疫组织化学方法研究了PPARγ在成年大鼠中枢神经系统各脑区的表达情况。在端脑，PPARγ在梨状皮层、嗅结及基底神经结呈高表达，在新大脑皮层的前部及海马的齿状回呈中度表达，在中隔及海马的CA1、CA3呈低表达。在间脑，PPARγ在丘脑的菱形神经核、中央神经核、丘脑束旁核呈高表达，在丘脑的其余部位及丘脑下部呈低表达。在中脑，PPARγ在上丘及被盖核的红核、黑质呈中度表达，在被盖核的动眼神经呈低表达。在菱脑，PPARγ在网状结构、大脑皮层的星形细胞呈高度表达，在蜗神经核、前庭外侧核、深部小脑核、大脑皮层的篮状细胞、戈尔吉细胞呈中度表达，在三叉神经、面神经呈低表达。在脊髓，PPARγ在Lamina Ⅱ和Ⅸ呈中度表达，在Lamina V和中央颈外侧核呈低表达。Cullingford〔6〕等研究进一步表明，PPARγ在不同神经细胞表达情况也不同，在原代培养的小鼠皮层星形胶质细胞中高表达，而在脑脊膜成纤维细胞、颗粒神经元中低表达。 4 PPARγ在中枢神经系统损伤中的作用 研究表明，PPARγ能抑制细胞因子、黏附分子和金属蛋白酶而抑制炎性细胞从外周进入中枢〔7〕，能通过抑制NFκB、JAKSTAT信号通路的活性而抑制中枢神经系统损伤中的炎症和氧化应激〔8〕。PPARγ激动剂15dPGJ2能抑制原代培养的星形胶质细胞和小胶质细胞中细胞因子信号抑制剂SOCS1、3的表达，后者能通过降低JAK的磷酸化而抑制JAKSTAT信号通路〔9〕，通过共价修饰一种抑制剂蛋白IκB激酶降低NFκB的表达从而抑制NFκB信号传导通路〔10〕。此外，曲格列酮和环格列酮能抑制谷氨酸和低钾导致的神经毒性〔11〕。这些研究结果提示PPARγ可能是中枢神经系统急慢性损伤治疗的新靶点。 4.1 PPARγ在急性脑损伤中的作用 Victor〔12〕等研究发现短暂的大鼠脑局部缺血再灌注损伤后PPARγmRNA的表达明显增加，且在缺血后24 h表达最高，给予PPARγ激动剂能明显降低缺血大鼠脑梗死面积，而给予PPARγ拮抗剂后其梗死面积明显增加。Zhao等〔13〕研究发现在大脑中动脉闭塞(MCAO)前5 d至梗死后2 d内脑室内给予PPARγ激动剂能显著降低梗死面积和脑水肿，改善大鼠MCAO后的神经功能损伤，结果提示缺血性脑损伤后PPARγ可能为保护性增加，其表达与激活对缺血性脑损伤可能存在保护作用。 Straus〔14〕等研究认为在静止的细胞中，NFκB存在于胞质，炎症反应时细胞因子信号释放，NFκB P65亚单位转移到细胞核并刺激基因的表达，从而导致炎症因子的释放，而过度的炎症反应和氧化应激参与了脑缺血再灌注损伤。在培养的小胶质细胞和星形胶质细胞中，噻唑烷二酮类能抑制脂多糖(LPS)诱导的IL6、TNFα、COX2、iNOS的表达增加，给予PPARγ拮抗剂后这种作用被抑制〔15〕。Zhao〔13〕等研究发现，大鼠在MCAO前24 h脑室内给予匹格列酮能显著降低炎症引起的IL1、COX2、iNOS的表达，这些结果表明PPARγ的激活可以减轻脑损伤后的炎症反应。Collino〔16〕等进一步研究了PPARγ激动剂对NFκB信号通路的影响，在假手术组大鼠海马组织中NFκB P65亚单位仅存在胞质而不存在于胞核中，而在MCAO组大鼠海