d4T-5’-氢亚磷酸酯的合成及其体外代谢研究.pdfVIP

第50卷第6期 厦门大学学报(自然科学版) Vol-50No．6 ofXiamen Science) NOV．2011 201i年11月 Journal University(Natural d4T一5’一氢亚磷酸酯的合成及其体外代谢研究 程宏明1，蔡振世2，张 冲2，郭剑南1，吴 振¨，赵玉芬1’2 (1．厦门大学化学化工学院，化学生物学福建省重点实验室，2．厦门大学医学院，福建厦门361005) 摘要：抗艾滋病药物d4T的毒性高．且不断出现耐药性现象，所以通过设计d4T的前药来解决这些问题成为近年来 研究的热点．合成及表征了5个d4T一5’·氢亚磷酸酯类化合物，并进行了体外代谢研究．油水分配实验结果表明，相对 于原药本身。前药表现出更好的亲脂性，有利于提高药物的透膜性和穿过血脑屏障的能力；d4T。5’一氢亚磷酸酯类化合 物在pH5．5的缓冲溶液中的稳定性最好．有较高的活性．体外酯酶水解、血浆代谢和活性实验表明．d4T-5’一氢亚磷酸 异丙酯降解速度最慢，能较慢地释放出d4T．由此可见。d4T_5’一氢亚磷酸酯系列前药，有作为临床抗艾滋病治疗荆的 可能． 关键词：d4T；氢亚磷酸酯；抗HIV活性；前药 中图分类号：Q356．1 文献标志码：A 文章编号：0438—0479(2011)06—1032—05 HIV病毒所引起的人类免疫缺陷综合症(AIDS)物的稳定性和代谢机制进行了研究． 严重威胁人类的健康．核苷类逆转录酶抑制剂是核苷 或核苷酸结构衍生物，通过竞争性地抑制天然核苷 1材料与方法 HIV一1逆转录酶的结合，阻碍前病毒DNA的合成．同 时，由于核苷类逆转录酶抑制剂在结构上其核糖的3’ 1．1材料 位缺乏羟基，当它们代替天然核苷结合到前病毒DNA 二氯甲烷、四氯化碳、正己烷加入无水氯化钙干燥 链的3’末端时，不能再进行与5’一3’磷酸二酯键的 过夜后直接使用；吡啶用氢化钙浸泡过夜，回流5h后 结合，终止了病毒DNA链的延长u’3]． 蒸馏备用；三乙胺用氢氧化钾回流5h后蒸馏备用；甲 在核苷5LOH引入特定磷酰化基团后，表现出更 醇用氢化钙回流后蒸馏备用；乙醇、异丙醇、正丁醇、异 好的透膜性和抗HIV活性，如AZT和2’，3’。双脱氢一 丁醇用碳酸钾和氢化钙干燥；叔丁醇、环己醇经碳酸氢 2’，3’一双脱氧胸苷(d4T)的芳氧基氨基磷酸酯[4嵋]和 钠干燥后使用；苄醇经无水硫酸钠干燥后使用；甲醇 5’一氢亚磷酸酯等限10]．通过对AZT和d4T的多种5’。 氢亚磷酸酯的抗HIV活性和细胞毒性实验发现， 咪唑嗡(DMC)购自Acros AZT-5，一氢亚磷酸环己酯、d4T一5L氢亚磷酸异丙酯和 自上海秋之友生物科技有限公司，纯度98％，使用前 d4T-5’一氢亚磷酸苄酯的抗HIV活性明显高于母体， 而细胞毒性则大大降低；d4T-5’。氢亚磷酸苄酯在细胞 3．1． 胶板(GF254)为青岛海洋化工厂出品；酯酶(EC 胸苷激酶缺失的CEM—TK一细胞中仍具有很强的抑制 HIV一1活性．本文合成的5个d4T一5’一氢亚磷酸酯类 物实验室． 化合物，体外活性实验表明5个化合物