cAMP 应答元件结合蛋白和痛觉调制.pdfVIP

cAMP 应答元件结合蛋白与痛觉调制 姚繁荣，曹东元，赵晏 西安交通大学环境与疾病相关基因教育部重点实验室；西安交通大学医学院生理 学与病理生理学系, 西安 710061 E-mail ：zhaoy502@ 中文摘要：cAMP 应答元件结合蛋白(cAMP response element binding protein, CREB)是刺激诱导的一种转录因子，通过磷酸化实现调节转录功能。疼 痛和痛觉过敏是组织损伤或炎症时常伴有的生理病理过程，谷氨酸、P物质等神 经递质或神经肽以及细胞内的信号转导途径参与此过程。近年来研究发现 CREB 通过自身磷酸化，在炎症、神经损伤等诱发的自发性疼痛、痛觉过敏及痛觉超敏 中具有重要作用。本文从 CREB 的一般特性及在脊髓水平的痛觉调制中的作用等 方面作以综述。 关键词： CREB ；脊髓；痛觉调制 cAMP 应答元件结合蛋白(cAMP response element binding protein, CREB)是 上世纪 80 年代后期发现的一种细胞核内调控因子，它通过自身磷酸化实现调节 转录功能。cAMP 及其下游信号途径参与调节许多不同的细胞内过程 (Skalhegg 和 Tasken, 2000) 。CREB 家族成员作为典型的刺激诱导的转录因子已经被广泛接 受。许多神经元细胞外刺激均能够激活 CREB 家族和依赖 CREB 的基因表达， 参与中枢神经系统可塑性形成及疾病发生等复杂的生理病理过程[1]。疼痛和痛 觉过敏是组织损伤或炎症时常伴有的生理病理现象，谷氨酸、P 物质等神经递质 或神经肽以及细胞内的信号转导途径参与此过程。近年来研究发现 CREB 通过 - 1 - 自身的磷酸化，在炎症、神经损伤等诱发的自发性疼痛、痛觉过敏的形成过程中 具有重要的作用，本文将就此方面的研究进展加以综述。 一、 CREB的分子结构与调节转录功能 CREB 是一种连接于 cAMP 反应元件(cAMP response element ，CRE) 启动子部 位的组成性表达转录因子，属具有基本区域和 C-端亮氨基酸拉链(bZIP) 的转录 因子大家族成员。bZIP 蛋白家族根据功能分为若干亚家族, 其中 CREB 、 CREM、ATF-1 为同一亚家族成员，主要对 cAMP 等信号发生应答反应。CREB 蛋白家族在诱导所有真核细胞基因表达中起重要作用。CREB 磷酸化可启动靶蛋 白基因转录，最终提高突触效力。Jun 、Fos 等早期应答因子亚家族启动子区域 包含一个 CRE 基序，包括 c-fos 、bcl- 2、Mcl 1和 interleukin- 6(Herdegen 和 Leah, 1998) 。现已鉴定出 CRE 回文序列：5-TGACGTCA-3，此序列是转录因子 CREB 的结合位点。CREB 磷酸化机制仍不清楚，但在这种修饰过程中存在一 个将 CREB 由不活动状态转变为活性状态的构象改变 (Usukura 等. 2000)。磷 酸化 CREB 可能通过补充激活剂（例如 CREB 结合蛋白）加强转录。 CREB 可调节与外周损伤和应激刺激后神经元可塑性变化有关的早期即刻 基因和一些晚期效应基因功能，因其能够调节基因转录而又被称为调节转录核因 子。CREB 与即刻早期基因 （immediate-early genes，IEGs ）编码的蛋白不同，IEGs 受刺激诱导可以快速合成新的蛋白（如 Fos 、J