大肠癌的分子靶向治疗—培训课件.ppt

达安分子病理检测中心 Department of Medical Oncology, Jiangsu Province Institute of Cancer Research 大肠癌个体化治疗 达安分子病理检测中心 达安分子病理检测中心 概　述 大肠癌是常见恶性肿瘤之一，在世界范围内西方发达国家为明显高发地区，美国大肠癌发病率至今仍居其肿瘤发病的第三位。 我国大肠癌发病率在80年代初远低于美国，约相差3倍以上。但近年来我国大肠癌发病率增长幅度呈持续上升趋势，大城市的发病率已达恶性肿瘤发病的第三位、农村为第五位，均较20年前增高。 2006－2008年，江苏省肿瘤医院收住大肠癌新病例数： 　　　　　　　　　外科：1113例；内科：1216例；放疗科：285例 近半个世纪来，尽管外科手术学有了很大进步，但大肠癌的生存率仍没有较大提高。 大约33%的病人会出现复发，近半数病人死于转移。 化疗已成为大肠癌综合治疗的一个重要组成部分。 达安分子病理检测中心 已经批准用于大肠癌治疗的药物 agent Commercial name 5-fluorouracil 5-fluorouracil Folinic acid Leucovorin Irinotecan Campto? or Camptosar? Oxaliplatin Eloxatin? Bevacizumab Avastin? Cetuximab Erbitux? S－1 Capecitabine Xeloda? Uracil/tegafur UFT Raltitrexed 羟基喜树碱 HCPT 概　述 达安分子病理检测中心 概　述 化疗药物在毒性和抗瘤作用方面表现出明显的个体差异，因此对具体的个体而言，就很难选择出最佳的治疗方案。 遗传变异是影响治疗疗效和毒性的一个重要因素。 药物代谢酶、膜运转蛋白、治疗靶点相关基因编码发生的遗传改变是鉴别药物异常药代学或药效学高危病人的有效工具。 达安分子病理检测中心 氟尿嘧啶相关代谢酶基因多态与大肠癌化疗疗效的关系 　　　5－氟尿嘧啶是治疗大肠癌最有效、最常用的化疗药物之一。与其它药物组成了多种有效的化疗方案。 　LF、FOLFOX、FOLFRI方案 达安分子病理检测中心 FdUMP: 5-氟尿嘧啶脱氧核苷5`-单磷酸盐 FdUrd: 5-氟尿嘧啶脱氧核苷 MS:蛋氨酸合酶 MTHFR: 亚甲基四氢叶酸还原酶 THF: 四氢叶酸 TK: 胸腺嘧啶脱氧核苷激酶 TP: 胸腺啶磷酸化酶 TYMS(TS): 胸苷酸合成酶 5,10-CH2-THF: 5,10-亚甲基四氢叶酸 5-CH3-THF: 5-甲基四氢叶酸 5-FU: 5-氟尿嘧啶 DHF: 二氢叶酸; DHFR:二氢叶酸还原酶 DHFU: 二氢氟尿嘧啶 DPYD: 二氢嘧啶脱氢酶 dTMP: 脱氧胸苷5`-单磷酸盐 dUMP: 脱氧尿苷5`-单磷酸盐 5－氟尿嘧啶代谢途径 达安分子病理检测中心 胸苷酸合成酶（TS）基因多态与5－FU疗效关系 与5－FU化疗疗效相关的基因多态存在于TS基因的5’区和3’UTR区。 TS基因起动子5’区的28bp序列重复多态(TS2R 和TS3R) 将影响基因的表达。 2R表现为TS基因低表达，3R表现为TS基因高表达。3’区－6bp表现出细胞内TS基因低表达。 3R/3R的mRNA表达是2R/2R的3．6倍。 3R/3R的mRNA表达是2R/3R的2．1倍。 28％－56％的3R等位基因上存在G＞C的单核苷酸多态，2R/3G、3C/3G、3G/3G) mRNA高表达，2R/2R、2R/3C 、 3C/3C mRNA低表达。　 达安分子病理检测中心 TS基因多态种族差异 达安分子病理检测中心 Association between genotypes and response to chemotherapy in the 80 patients ? No. of patients (%) ? Genotypes No. of patients (%) Respondersa (N=34) Non-respondersa (N=46) P-value TS 5-UTR ?2R/2R 16 (20) 10 (30) 6 (13) ? ?2R/3R 38 (47) 14 (40) 24 (52) 0.19 ?3R/3R 26 (33) 10 (30) 16 (35) ? ? ? ? ? ? TS 5-UTR b ?2R/2R, 2R/3C, 3C/3C 48 (60) 26 (76) 22 (48) 0.011§ ?2R/3G, 3C/3G, 3G/3G 32 (40) 8 (24) 24