自身免疫病疫苗new—培训课件.pptVIP

五、展望 （一） 普遍问题 纯种动物－反应性T细胞纯一 非纯种动物－反应性T细胞异质化 （二） 前景 三、自身免疫病的致病因素及机制 诱发自身免疫异常的环境因素 自身抗原出现 1. 分子模拟（molecular mimicry） 2. 表位扩展（epitope spreading） 3. 自身抗原性质改变 4. 隐蔽抗原释放 免疫应答和免疫调节异常 个体自身免疫相关的遗传因素 自身免疫性疾病的致病相关因素 1.自身抗原的改变或与自身抗原有关引起自身免疫病的抗原 一）??? 隐蔽抗原的释放（晶状体、精子、甲状腺） 未在胚胎期与免疫系统接触?淋巴细胞克隆存在 手术、外伤或感染 输精管结扎?自身免疫性睾丸炎 眼外伤?自身免疫性交感性眼炎 二）??? 自身抗原发生改变 Ag变性 代谢改变 遗传结构改变致Ag表达改变 药物影响 a-甲基多巴：RBC膜上e抗原 抗RBCAb 自身溶血性贫血 肼苯哒嗪： 改变核成分 抗核Ab SLE样综合症 病毒感染： 整合DNA 抗自身Ab，干扰FasL表达，T、B增生 变性的IgG－抗IgG Fc抗体－自身抗体 三）???交叉抗原的作用: A型乙型溶血性链球菌 人心肌Ag 12型溶血性链球菌 肾小球基底膜 大肠杆菌O14型 结肠抗原 四）???分子模拟作用 : 病原体氨基酸序列和人的多肽序列相同 HSP60 已知自身 自身抗原 相似 有关疾病 区域 抗原 区域 程度% 1～17 髓过氧化物酶 594～610 60 肾小球肾炎 7～21 细胞色素P450 359～372 64 慢性活动性肝炎 65～75 甲状腺球蛋白 393～403 58 慢性甲状腺炎 86～100 肌凝蛋白重链 516～530 62 柯萨基心肌炎 101～123 细胞角蛋白 83～105 58 类风湿性关节炎 108～117 DNA-结合蛋白 73～82 58 SLE 468～480 乙酰胆碱受体 133～145 63 重症肌无力 HSP60与人自身抗原相似性 五）???表位扩展的现象 优势决定基(dominant determinant),隐蔽决定基(cryptic determinant) T细胞或B细胞在免疫应答的早期对个别表位的应答发展到对其它表位的应答；从单克隆或寡克隆T/B细胞被活化，扩展到多个克隆被活化。 1）T细胞表位扩展： 实验性自身免疫性脑脊髓膜炎（EAE） 髓鞘碱性蛋白 MBP或蛋白脂蛋白PLP MBP 显性表位Ac1－11；84－104为次显性表位 PLP 显性表位139－151；178－191、249－173为次显性表位 PLP 139－151?SJL/J小鼠 ?R－EAE 脾细胞 1、对PLP 139－151强烈增生 2、对PLP 178－191强烈增生：分子内扩展 MBP 84－104?SJL/J小鼠 ?R－EAE 脾细胞 对PLP 139－151强烈增生：分子间扩展 小鼠脑脊髓炎病毒?SJL/J小鼠 ?R－EAE 脾细胞 对MBP强烈增生：病毒表位?内源性自身表位 2）B细胞表位扩展： 系统性红斑性狼疮 SmB/B’八肽 ?抗八肽?抗nRNP (nuclear ribonucleoprotein) ?抗DNA ?SLE 干燥综合症的表位扩展 (血清中有抗La和Ro自身抗体） 重组La ?抗La C片断?抗La A片断?抗La F片断 重组Ro ?抗La A片断 2、表位扩展的可能机制 专职性APC（包括抗原特异性B细胞）与非专职性APC摄取组织碎片，加工处理抗原和呈递抗原的 能力以及协同刺激分子表达增高，即刺激T细胞能力增强 专职性与非专职性APC内质体的蛋白酶发生变化，导致裂解肽链的位置发生变化，使原次显性和阴性表位变成显性或次显性表位，因而使耐受性丧失 自身反应细胞应答能力增高，易产生应答。例如TCR和粘附分子表达增加，易产生激活 在抗原持久刺激下，BCR或TCR亲和力经抗原选择后而增高 易发生免疫调节紊乱 2.免疫调节异常 一）多克隆刺激剂的旁路活化： 微生物或其产物非特异性地直接诱导B细胞产生自身抗体 二）MHCII类抗原的异常表达