NO.6 —— 如何翻越仿制药研发的“另一座大山”(有关物质部分).ppt

本人工作经历与行业成长史的融合 列举各剂型关键性评价指标 回国后所做的主要工作： 请登录“丁香园-分析技术版-杂质研究专栏”，阅读其上内容即可知晓…… 期待着与您的进一步交流！ xiemufeng@ （谢 沐 风） 稳定性试验中：含量与有关物质的相辅相成性 (1) 有关物质与含量间。(2) 各时间点的含量间：无变化、应在±2.0%。(3) 各时间点的杂质间：无变化、应在±0.03%。 (4) 令人哭笑不得的案例。 试验中的细节与技巧—— ★ 引申至自身对照法与归一化法的“互换妙用”： 绝对的“艺高人胆大”！（详尽讲述……）★ 申报资料中所附色谱图 有关物质研究的代表性图谱均应附上，尤方法探索过程、方法学验证、典型样品测定、稳定性考核等图谱；至于非有关物质图谱，由于仅关注主成分峰，故象征性地附几张典型图谱应可。★ 申报资料中所附色谱图标识 要做到美观大方、一目了然。 试验中的细节与技巧——溶液稳定性试验的判定 不能单从主成分入手！ 还要注意所有组分的百分比变化，绝对值变化！ 杂质-1（为已知杂质） 青 蒿 琥 酯 杂质-2 杂质-3 新杂质 时间(h) 峰面积 百分比 峰面积 百分比 峰面积 百分比 峰面积 百分比 均未 检出 0 14811 0.14%99.26% 57511 0.55% 5032 0.05% 0.5 36028 0.35%98.89% 55786 0.54% 22331 0.22% 1 59520 0.57%98.58% 58098 0.55% 31717 0.30% 1.5 68980 0.66%98.45% 59521 0.57% 33898 0.32% 2 78948 0.75%98.33% 59172 0.56% 38065 0.36% 3 91708 0.86%98.16% 59185 0.56% 450002 0.42% RSD 0.96％ ★ 液相使用技巧……(1) 必须保证空白溶剂色谱图测定理想！(2) 梯度洗脱注意事项（流动相组成与洗脱设定） (3) 安装色谱柱的技巧与清洗色谱柱法则。★ 最低检出限、最低定量限做完之后有何用？引申至“画龙点睛之笔”（相当于供试品溶液的……） 方法学验证的核心与实质是什么—— 方法学验证分为两部分： 确定试验各参数的思考过程与试验结果，即测定法各参数是如何确定的？资料中应逐一详尽说明。这才是分析技术的体现！ 确定后的方法学验证，这几乎没有不好的，这不是高科技，都是走形式~ 摘自“有关物质的研究与新药注册”一文 —— CDE陈震老师发表于《中国医药工业杂志 2010, 41(11)》 分析方法的建立包括分离检测条件的筛选和优化、方法的验证两个方面的研究工作。需要注意的是，方法验证工作是在检查方法确定后开展的，其目的是证明采用的方法适用于相应检测要求，检查方法的筛选优化研究不能代替方法的验证工作，尽管二者的部分研究内容有交叉（如有关物质检测中供试品溶液浓度的确立验证过程，就与方法学验证中的最低检出限和最低定量限息息相关）。 本人举例说明：有关物质测定时供试品溶液浓度确定法 0.005% 1倍 0.01μg/ml （第1级） 无需按信噪比3倍推算，采用直接测定法即可 最低 检出限 5倍 0.05μg/ml （第2级） 一般为最低检出限的3~5倍，且不得大于报告限 最低 定量限 0.1% 20倍 0.2μg/ml （第3级） 制剂一般为0.1% 报告限 1.0% 200倍 2μg/ml （第4级） 1.0%自身 对照液 100% 20000倍 0.2mg/ml （第5级） 供试品 溶液 50000倍 0.5mg/ml（第6级） 随着浓度增加，峰面积不再（呈线性）增加，或峰形极端恶化/或斑点严重拖尾甚至断腰 最大进样 /点样量 相当于 供试品溶液 倍数 关系 浓度 备注 各溶液 主成分与辅料的相容性研究 需要注意的是， 相容性考察可以一定程度上说明辅料与主成分的相容情况， 但是受到研究手段和研究时间的局限， 最终还需要进一步结合稳定性考察来佐证辅料选择是否科学合理。—— 摘自“已上市口服固体制剂处方工艺变更研究的一般要求和常见问题” / CDE化药审评二部石靖老师发表于《中国新药杂志》 2014 年第16 期 ★ 解读：该试验目的是探求主成分易受何辅料影响而已。只有当加速试验不理想时才考虑剔除该辅料。 申报资料的撰写充分体现了：文以载道、文如其人 ★ 研发是一个团队的综合比拼。★ 材