应用核苷酸类似物抗病毒过程中关于妊娠的问题.docVIP

应用核苷（酸）类似物抗病毒过程中关于妊娠的问题 一．关于妊娠期药物危害等级分级标准： 根据FDA（美国药物和食品管理局）颁布的药物对胎儿的危险性而进行危害等级的（即A、B、C、D、X级）的分类，标准如下： A类：对照研究显示无害。已证实此类药物对人胎儿无不良影响，是最安全的。由于临床实验的难以进行，此类药物为数少之又少，其中，思美泰（腺苷蛋氨酸）属于绝无仅有的妊娠A类药。 B类：对人类无危害证据。动物实验对胎畜有害，但在人类未证实对胎儿有害，或动物实验对胎畜无害，但在人类尚无充分研究。 C类：不能除外危险性。动物实验可能对胎畜有害或缺乏研究，在人类尚缺少有关研究，但对孕妇的益处大于对胎儿的危害。 D类：对胎儿有危害。市场调查或研究证实对胎儿有害，但对孕妇的益处超过对胎儿的危害。 X类：妊娠期禁用。在人类或动物研究，或市场调查均显示对胎儿危害程度超过了对孕妇的益处，属妊娠期禁用药。 在国内目前上市的四个核苷（酸）类似物中，替比夫定属于妊娠B类药，其余属于C类药。无论是B类，还是C类，都对妊娠妇女还没有足够的良好对照研究。因为动物生殖毒性研究并不总能够预示人体反应。所以只有在利益大于风险时方可在妊娠期间使用其中任何一种药物！ 二．几种核苷（酸）类似物的药代动力学简单资料： 在半衰期的概念中，有血浆有效累及半衰期，血浆清除半衰期及终末清除半衰期几个不同的概念。按照药代动力学原则，一般情况下，药物进入体内以后，约经过4-5个血浆半衰期就可以达到药物稳态血浓度。而停药后，经过6-7个半衰期以后，药物在体内就可以基本清除（累积排泄分别为98.5%、99.3%）。 现将各个核苷（酸）类似物的药物说明书及临床研究中所显示的有关药态动力学的数值内容摘录如下： 1．拉米夫定 口服给药100mg后，最大血药浓度的平均达峰时间为约为1小时 。清除半衰期为是5-7小时；在体外实验中，拉米夫定三磷酸盐在肝细胞中的半衰期为17-19小时。 2．阿德福韦酯（贺维力） 口服给药10mg后，达到血药峰浓度的中位数时间为1.75小时（范围：0.58-4.0小时），阿德福韦酯10mg多次给药后，血浆中的阿德福韦酯浓度以双指数的方式降低，终末消除半衰期的中位数为7.22小时（4.72-10.70小时）。 3．替比夫定 每日口服一次替比夫定600mg，稳态血药浓度在给药后1-4小时（中位数2小时）达到峰值。每日给药一次，大约5-7天达到稳态，蓄积量约为1.5倍，这说明有效蓄积半衰期大约为15小时。达到峰值后，替比夫定血药浓度以双指数方式下降，终末消除半衰期为40-49小时 。 4．恩替卡韦 给药后迅速吸收，0.5-1小时达到峰浓度，每天给药一次，6-10天可达到稳态，累及量约为两倍。达血浆峰浓度后，血药浓度以双指数方式下降，达到终末清除半衰期需128-149小时。药物累及指数约为每天一次给药剂量的2倍，这表明有效累及半衰期约为24小时。 三．四种核苷（酸）类似物说明书中有关生殖毒性和妊娠用药的描述摘要 一拉米夫定 对动物的生殖研究表明它没有致畸性，对雌性和雄性的生殖能力也没有影响。当给妊娠家兔服用相当于人类剂量的药物时，可增加早期胚胎死亡的机会。拉米夫定可通过被动转运穿过胎盘，新生动物体内的血清药物浓度与母体和脐带内的相似。目前尚无本品用于孕妇的资料，因此服药期间不宜妊娠。对于使用拉米夫定期间不慎怀孕的妇女必须考虑到停用拉米夫定治疗后肝炎复发的可能性，是否终止妊娠，须权衡利弊，并与患者及其家属商议。 二阿德福韦酯（贺维力） 动物研究表明，阿德福韦酯对雄性和雌性动物的生育能力没有影响。大鼠和家兔经口给给予阿德福韦（暴露量分别约为人治疗剂量的10mg/d的23倍和40倍）未见胎盘毒性和致畸作用。妊娠大鼠静脉给予阿德福韦，在能产生明显母体毒性的剂量时（相当于人体推荐剂量的38倍），胚胎毒性和胎鼠畸形（全身性、眼泡凹陷、脐疝和尾巴扭结）发生率增加。在小鼠和大鼠的长期致癌性的研究中，口服给药相当于人治疗剂量的暴露量的10倍和4倍，未见致癌作用。 三替比夫定 在体内和体外试验中，未显示遗传毒性；在哺乳动物细胞基因突变试验中未显示致染色体断裂；雌雄大鼠的全身暴露剂量为人治疗剂量的14倍时，未观察到有损害生育力的证据。临床前研究显示，替比夫定无致畸性；动物实验提示，没有潜在致癌性。 对妊娠妇女还没有足够的对照良好的研