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第十六章 合成抗菌药和抗病毒药 Synthetic antibiotics and antivirals 第一节 合成抗菌药 一、 磺胺类药物及抗菌增效剂 Antimicrobial sulfonamides and Antibacterial synergists 磺胺类药物发展历史 磺胺类药物，是一类具有对氨基苯磺酰胺结构的合成抗菌药物。磺胺药物的发现和应用在药物化学史上是一个重要的里程碑。 目前临床上仍在使用的有:磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑等。 磺胺类药物作用机制 有关磺胺类药物作用机制的学说很多，其中以Wood-Fields的抗代谢学说为大家所公认，且为实验所证实。 作用机制 抗菌增效剂 在叶酸的代谢途径中，甲氧苄啶(Trimethoprim,TMP)是二氢叶酸还原酶抑制剂，可阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸，当磺胺类药物与甲氧苄啶联合应用时，造成协同的抗菌作用，使细菌体内叶酸代谢受到双重阻断，抗菌作用增强数倍至数十倍，并使磺胺类药物具有杀菌作用。 代谢拮抗学说 Wood -Fields代谢拮抗学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径，也是磺胺类药物在药物化学研究理论方面的巨大贡献。代谢拮抗是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种相似程度的化合物，使之与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。代谢拮抗的概念已广泛应用于抗菌、抗肿瘤药物的设计中。 磺胺类药物的构效关系 ①对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用; ②芳氨基的氮原子上一般没有取代基，若有取代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，否则无效; ③磺酰胺基的氮原子上为单取代，大多为吸电子基团取代基，可使抗菌活性有所加强。吸电子基团可以是酰基，也可以是芳香杂环。若为双取代化合物一般丧失活性; ④苯环若被其他芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其他基团，抑菌活性降低或丧失; ⑤磺胺类药物的酸性离解常数与抑菌作用的强度有密切的关系，当pKa值在6.5~7.0时，抑菌作用最强。  化学名：4-氨基-N-（5-甲基-3-异噁唑基）-苯磺酰胺 又名新诺明 磺胺甲噁唑 本品抗菌谱广，抗菌作用强。半衰期约11h ，现多与抗菌增效剂甲氧苄啶合用，这种复方制剂被称为复方新诺明，即将磺胺甲噁唑和甲氧苄啶按5:1比例配伍，其抗菌作用可增强数倍至数十倍，应用范围也扩大，临床用于泌尿道和呼吸道感染，外伤及软组织感染，伤寒，布氏杆菌病等。 甲氧苄啶 Trimethoprim 化学名： 5-[(3,4,5一三甲氧基苯基)甲基]-2,4-嘧啶二胺，又名甲氧苄胺嘧啶 抗菌增效剂 本品与磺胺类药物(如磺胺甲噁唑或磺胺嘧啶)合用，可使其抗菌作用增强数倍至数十倍。甚至有杀菌作用。而且可减少耐药菌株的产生。还可增强多种抗生素(如四环素、庆大霉素)的抗菌作用。 四氧普林的抗菌活性略低于甲氧苄啶，作用机制相类似。与磺胺噻唑合用可增效并延缓微生物产生的耐药性。美替普林抗菌作用比甲氧苄啶强3-4倍，与磺胺嘧啶合用有增效作用，两者比例为1:1时增效最显著。溴莫普林为溴取代甲氧基的甲氧苄啶的衍生物，对二氢叶酸还原酶的抑制作用比甲氧苄啶强3倍。对许多革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抑制作用更强。 二、 喹诺酮类抗菌药 喹诺酮类抗菌药物具有两个六元环拼合的双环结构，其中一个环为1,4-二氢吡啶-4-氧代-3-羧酸，其基本结构如下： 第一代喹诺酮抗菌药 第一节 喹诺酮类抗菌药 诺氟沙星为喹啉衍生物，在6位、7位分别被氟原子和哌嗪基取代，其抗菌谱广，对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌都有较强的抑制作用。 培氟沙星为诺氟沙星分子中哌嗪基被N-甲基哌嗪取代的衍生物，体外抗菌活性不如诺氟沙星，但体内吸收好，可进入许多组织，特别是在心肌中的浓度比血清浓度高1~4倍，也可进入脑脊液及骨组织。 将诺氟沙星1位乙基用环丙基取代，得到环丙沙星，虽然抗菌谱与诺氟沙星相似，但抑菌浓度却较低。 第一节 喹诺酮类抗菌药 在培氟沙星的8位引入氧原子、并经有支链的乙基与1位氮原子相连，得氧氟沙星，其抗革兰氏阳性菌活性优于诺氟沙星，抗革兰氏阴性菌作用同诺氟沙星，但由于药代动力学性质明显优于诺氟沙星，其体内抗菌活性位诺氟沙星的2~4倍，而且毒性小，副作用少。 左氧氟沙星为氧氟沙星的左旋光学异构体，其活性是右旋体的8~12倍，是外消旋体的2倍，不良反应比氧氟沙星低，且水溶性大，为外消旋体