血管性痴呆的中枢胆碱能机制论文.docVIP

　　血管性痴呆的中枢胆碱能机制论文 【摘要】 由于血管性痴呆的发病率逐年上升，且较阿尔茨海默病(AD)有更高的防治价值，因此对其发病机制的研究具有非常重要的医学和社会意义。血管性痴呆是脑血管疾病所导致的慢性进行性智能损害综合征。越来越多的证据表明，中枢胆碱能系统参与了血管性痴呆的发生与发展，且体内的一些神经递质也影响着中枢胆碱能系统的功能。现就脑内胆碱能系统与学习记忆的关系，血管性痴呆时胆碱能神经递质、受体的变化等方面的研究进行综述。 【关键词】 血管性痴呆 神经递质 胆碱能 受体 血管性痴呆(vascular dementia, VaD)是各种脑血管病引起的获得性智能损害和认知障碍的综合征,为一种慢性进行性疾病。VaD在欧洲和美国等国家是仅次于阿尔茨海默病（Alzheimer病，AD）的第二位最常见痴呆的原因，患病率在0.9%～3%.freelitter） 中枢胆碱能递质在学习记忆行为中有重要的调节作用。20世纪70年代初，Deutsh提出了中枢胆碱能突触就是记忆突触的假说，强调胆碱能突触是记忆的结构和生理学基础。脑内乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）存在于胆碱能神经元囊泡中，是迄今发现的与学习记忆关系最为密切的一种神经递质。Ach由胆碱在胆碱乙酰转移酶（choline acetyltransferase，ChAT）的催化下合成，一旦由囊泡中释放便被胆碱脂酶（acetylcholinesterase，AchE）迅速水解为胆碱和醋酸。ChAT和AchE共同维持着 Ach的动态平衡，也是维持哺乳动物正常进行学习记忆的必要条件。Nagaya等［2］发现，增加海马ChAT的活性，即增加Ach的合成能力，有助于大鼠空间学习能力的改善。临床研究发现，VaD患者的认知障碍程度与Ach合成减少和AchE活性相对增高有关。VaD患者脑脊液中的Ach含量较对照组显著降低，且下降幅度与痴呆程度一致［3］。低氧可能使葡萄糖氧化受阻，丙酮酸生成减少，造成Ach的合成原料乙酰辅酶A减少；缺氧还能够抑制三羧酸循环，在多种因素的共同作用下阻碍脑内Ach的合成，从而影响学习记忆功能，最终发生痴呆。多项研究认为脑缺血后相关区域的乙酰胆碱水平下降［4］。短暂性缺血后再灌注最易引起人和动物海马CA1区神经损伤,几天后发生迟发性神经元死亡,其后果是被认为是血管性痴呆发生机制之一［5］。樊敬峰等［6］采用原位杂交技术观测血管性痴呆小鼠海马神经元ChAT mRNA的表达变化，研究中发现, 模型组海马ChAT mRNA比假手术组表达下降, 说明其表达降低参与VaD的发生。范文辉等［7］采用持久性双侧颈总动脉结扎法致老龄大鼠慢性前脑血流灌注不足, 建立老龄大鼠血管性痴呆模型, 进行数字减影血管造影(DSA)检查、穿梭箱试验和ChAT 免疫组化测定，结果表明: 海马CA1 区ChAT免疫反应阳性神经元和纤维数量明显减少, 与大鼠的学习记忆障碍程度呈正相关。-ChR） 中枢Ach的毒蕈碱受体（M受体）是G蛋白偶联受体超家族中的一员。Ach主要通过M受体发挥作用，主要是调控学习、记忆、锥体外系运动、前庭功能和镇痛等。目前可以分为5种亚型，M1～M5受体，在脑内呈不均匀分布，含量较多的脑区有皮质、边缘区（膈区、海马、杏仁核、缰核、齿状回）、丘脑、下丘脑、嗅球、嗅结节、黑质、纹状体、桥脑和小脑。其中M1受体主要分布在神经组织中，脑内M1受体占总M受体的50%～80%。M2受体主要分布在心脏，在神经和平滑肌也有少量分布［9］。M1受体分布在突触后神经元，M2受体分布在突触前神经元；M1受体激活使Ach释放增加，而M2受体激活使Ach释放减少［10］。已发现在痴呆患者脑内梅奈特基底核中的胆碱能神经变性，突触前膜的M2受体减少，突触后膜的M1受体密度增加［10］。有研究者发现，VaD动物模型皮质组织的M受体结合数显著下降，海马组织的M受体结合数与对照组比较不降反升。不少研究发现VaD模型鼠M受体活性降低，这提示M受体的减少与VaD的学习记忆功能障碍密切相关［11］。 2.2 烟碱受体（nicotine receptor） 烟碱受体（N受体）是最早被研究的受体之一，属于配体-门控离子通道超家族成员。N受体不仅分布在神经元，在脑的脉管系统和星形胶质细胞中也有分布。放射自显影技术发现N受体沿着神经纤维通路分布。Kimura 等［12］用放射自显影和原位杂交技术研究发现，自发性高血压脑卒中倾向VaD 模型大鼠中，大脑皮质和海马组织N受体结合数下降，与nAchRa7亚基mRNA水平下降相一致。多发性梗死性痴呆患者大脑皮质中高亲和力N受体也显著丧失［13］。以上研究表明，VaD 时中枢胆碱能神经递质N受体及其功能受损。 2.3 胰岛素样生长因子-1（insulin-lik