血管生成调控因子与肿瘤生长及治疗的研究进展论文.docVIP

　　血管生成调控因子与肿瘤生长及治疗的研究进展论文 【关键词】 肿瘤; 血管生成;调控; 抗血管生成治疗 1968年Tannock IF发现肿瘤细胞分裂速率的减慢与营养血管的距离增大相关，肿瘤的氧气和营养供应限制了肿瘤生长。20世纪70年代，美国学者Folkman提出了肿瘤生长是依赖血管的。这为靶向血管的抗肿瘤研究奠定了坚实的基础。大量的研究结果证实，肿瘤的发生、发展、侵袭以及转移与其所诱发的新生血管密切相关。肿瘤血管生成是一个极其复杂的过程，这个过程受血管生成因子的正调控和负调控，当正调控因素增加或负调控因素减弱时，将促进肿瘤的生长与转移，反之抑制肿瘤的生长与转移。随着血管发生机制研究的不断深入.freelooth Muscle Cell)等血管周围细胞的移入、黏附至内皮层进而形成完整的血管壁，再经重塑形成成熟的血管系统等〔1〕。血管生成有两种方式：①发芽性血管生成，即内皮细胞降解细胞外基质，并通过趋化移动、增殖，形成新的管腔。②非发芽性血管生成，是已存在的血管通过分裂的方式或相邻血管通过融合成为新的血管。肿瘤诱发血管生成特有的特点：当肿瘤直径≤3 mm时，肿瘤细胞间通过弥散作用取得营养，此时不产生血管生长因子，且很少发生转移。当肿瘤直径 3 mm时，必须需要新生血管来提供充足的血液，此时肿瘤诱导巨噬细胞产生血管生长因子，从而使内皮细胞分裂加快，血管增生，肿瘤得以长大。但当肿瘤组织新生血管被阻断时，即使是巨大的肿瘤也会被抑制，新近提出的肿瘤休眠疗法(tumor dormancy therapy)即是依据血管生成促进因子与抑制因子的动力学平衡学说提出的〔1〕，因此抗血管生成在肿瘤的治疗中已成为引人注目的靶点。 2 肿瘤血管生成的调控 肿瘤血管形成的调控分为正调控和负调控〔2〕，当正调控因素增加或负调控因素减弱时，将促进肿瘤的生长与转移，反之抑制肿瘤的生长与转移。其中促血管内皮生长因子的分泌产物激活的巨噬细胞可影响血管生成的周围基质的分解、内皮细胞增殖、细胞索的形成及管道的开通等各个阶段〔3〕。 2.1 正调控因素主要包括血管生成因子等直接诱导剂及间接诱导剂，现重点介绍如下： 2.1.1 血管内皮生长因子(VEGF) 作用最强大，具有旁分泌和自分泌的功能，是目前所知道的最强的直接作用于血管内皮细胞的生长因子，可作为肿瘤代谢和转移的标志〔4〕。VEGF促血管生成作用是通过蛋白激酶C(PKC)通路传递信号的，当VEGF经旁分泌途径与细胞膜上的特异受体结合时，激活胞膜的靶分子磷脂酶CP(PLCr)，PLCr促进磷脂酰肌醇4，5二磷酸(PIP2)水解，使内质网上的Ca2+通道开放并向胞浆释放Ca2+，进一步激活PKC〔5，6〕，发挥其生物学功能。调节VEGF的因素很多:①缺氧诱导因子(hypoxiainducible factor,HIF1)在基因水平上直接调控VEGF的表达，是恶性肿瘤诱导新生血管形成的一个主要调控因子〔7〕。HIF1是缺氧条件下广泛存在于哺乳动物和人体内的一种转录因子，它能与VEGF5′端增强子TACGTGGG(975)DNA序列结合增强VEGF的转录。当在缺氧条件下与TGFβ、Smad3同时存在时，有协同加强VEGF转录水平表达的作用〔8，9〕。HIF亦可激活转铁蛋白、内皮素1、iNOS基因的表达，而这些产物在肿瘤的血管扩张、新血管形成及肿瘤转移中起重要作用〔10〕;②近年来大量研究表明，环氧化酶(cyclooxygenase，COX)在多种肿瘤中有较高表达，并认为参与了肿瘤新生血管的生成。有资料证实，COX2主要是通过上调VEGF表达起作用，抑制COX2则可下调VEGF的表达〔11〕;③细胞因子TNFα、IL1β和IFNα，各种转化生长因子、表皮生长因子、IL6、IL12及一些癌基因如突变的ras基因和p53基因均通过上调VEGF产生促血管活性〔12〕，故VEGF可能为各种促血管活性因子的最后共同通路。 2.1.2 碱性、酸性成纤维细胞生长因子 碱性成纤维细胞生长因子在体外具有强力的VEGF协同促毛细血管生长作用，为强大的内皮细胞分裂原。毛细血管内皮细胞、肿瘤细胞及浸润到肿瘤组织内的淋巴和巨噬细胞可以分泌碱性成纤维细胞生长因子，与肿瘤预后明显有关。酸性成纤维细胞生长因子是一种肝素结合部位特异性内皮细胞分裂素，在正常细胞和肿瘤细胞均有表达，可被血管生成抑制基因所阻止。 2.1.3 黏附因子 血管生成过程中需要EC与细胞外基质间、EC与EC间及EC与其他周围细胞间的相互作用，这种作用是由黏附因子完成的。Ruegg等〔13〕发现TNF、γIFN可以通过抑制αγβ3整合素活性来抑制恶性黑素瘤的血管生成。VECadherin是存在于EC间的黏附分子，对已形成管状结构的EC