上皮间质转化及肿瘤侵袭转移.doc

上皮间质转化及肿瘤侵袭转移[摘 要] 上皮细胞间质转化（epithelial-mesenchymal transitions，EMT）是由上皮细胞转换成为间质细胞并获得侵袭和迁移能力的过程，EMT的发生涉及到多个信号转导通路和复杂的分子机制。EMT与肿瘤细胞的侵袭和转移关系密切 [关键词] 上皮细胞间质转化（EMT）；发生机制；肿瘤转移 [Abstract] Epithelial-mesenchymal transitions （EMT） is a process that epithelial cell layers lose polarity and acquire expression of mesenchymal components and manifestamigratory phenotype. The progress of EMT involves a number of signal transduction pathways and complex molecular mechanisms, EMT play an important role in tumor metastasis. [Key words] epithelial-mesenchymal transitions; mechanisms; tumormetastasis 上皮细胞间质转化（epithelial-mesenchymal transitions，EMT）是具有极性的上皮细胞转换成为具有活动能力的间质细胞并获得侵袭和迁移能力的过程，它存在于人体多个生理和病理过程中。目前的实验研究已经证明，EMT在口腔癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、直结肠癌等上皮来源的肿瘤中的浸润转移中起重要作用 1.EMT的概念 上皮细胞有很强的极性，细胞骨架蛋白和细胞粘附作用使得细胞间粘附紧密，当这些分子发生变化时，细胞间连接减弱，细胞呈散在、弥漫状态生长导致细胞极性丧失，转变为间质细胞，获得较强的运动能力，可浸润和转移。即所谓上皮间质转化（EMT）；反之由间质细胞转变为上皮细胞表型的过程则称为间质上皮转化（MET） 已有许多研究表明，EMT在胚胎发育、创伤修复、组织重建和肿瘤浸润转移等方面起重要作用。在胚胎发育过程中参与EMT过程的基因已被证实参与控制转移过程，另外EMT也存在于多种病理过程中，如上皮组织的伤口愈合过程，肾脏纤维化，假上皮瘤样增生和肿瘤转移。发生EMT后上皮细胞的形态、细胞骨架、粘附力及迁移能力将会改变 通常状态下EMT在正常人中不会广泛存在，正常的上皮细胞也不会相互分离从上皮层转移出去。但是，在肿瘤发生过程中， EMT可以使没有侵袭和迁徙能力的细胞获得浸润能力并最终转移到其他组织和器官，从而使肿瘤形成局部浸润和远处转移 2.EMT的发生机制 EMT的发生具体机制目前尚未完全阐明，可能与钙粘蛋白、转录调节因子、信号通路、微环境、MicroRNA、病毒癌基因及肿瘤干细胞有关 2.1.E-钙粘蛋白（E-cadherin，E-cad） 钙粘蛋白是上皮组织中的一类依赖Ca2+的细胞间跨膜粘连糖蛋白分子，主要参与稳定细胞间的连接，分为E-钙粘蛋白、P-钙粘蛋白和N-钙粘蛋白三种，而E-钙粘蛋白（E-cad）是其中影响肿瘤侵袭转移较重要的一种，同时也是EMT的关键分子。E-钙粘着蛋白的减少或丢失是EMT最重要的标志性变化 上皮-间质转化（EMT）可以减弱依赖E-钙粘蛋白 （E-cadherin）的细胞间的粘附连接作用并且增加细胞的运动性，从而使细胞侵入周围组织。稳态的肿瘤细胞要进入细胞间质完成浸润必需挣脱细胞之间的粘附连接作用，突破基底膜屏障 目前的实验和临床研究已经证明， E-钙粘蛋白的表达与肿瘤的侵袭能力呈负相关。当E-钙粘蛋白表达降低或其他因素损害E-钙粘蛋白的粘附功能时，肿瘤细胞就易于脱离原发灶发生侵袭转移。具有侵袭性的肿瘤细胞重新表达E-钙粘蛋白，可以逆转肿瘤细胞的侵袭性 2.2.转录调节因子 近年来的研究已证实许多转录因子（如Snai，l Slug， NF-κB， Twist等）抑制E-钙粘素的表达，可以诱导EMT Snail被多种途径激活而引发EMT， Snail作为上调上皮蛋白和下调间质蛋白的分子组织者，负性调节糖原合成激酶-3β（GSK-3β）。GSK-3β在稳态的上皮细胞中维持一种激活的状态，促使Snail出核，在胞浆内降解[1]。Snail在起始原发瘤转移表型过程中发挥着重要的作用，因此Snail可作为EMT发生早期的标志物. Slug通过抑制E-钙粘蛋白转录启动子而抑制E-钙粘蛋白的转录。最终，与其他信号分子一起参与EMT的过