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“反应停”事件 1957年10月“反应停”作为孕妇理想选择投放欧洲市场 一年内风靡欧洲、日本、非洲、澳大利亚和拉丁美洲 美国梅里尔公司1960年向美国FDA提出上市销售申请 FDA发现对人催眠作用好，动物则不明显 提示：与人的药理反应不同 来自动物安全性结论可靠？ FDA拒绝在美国上市 “反应停”事件 《柳叶刀》澳大利亚产科医生William Michael reed报告： 反应停导致婴儿畸形。接生的产妇中，许多人产下婴儿患有罕见的 畸形症状：四肢发育不全，短得就像海豹的鳍足，命名为“海豹肢症”。 这些产妇有共同的妊娠期间服用“反应停”经历。(1961年，反应停因此禁 用) 这时候欧洲和加拿大已发现8000多名海豹肢症婴儿。 William第一次把海豹肢畸形与反应停联系起来 “反应停”事件 随后的毒理学研究： 沙利度胺对灵长类动物有强致畸性 人体内的一种酶把反应停转化成有害异构体而引起畸胎 反应停副作用发生于妊娠早期 机制：抗血管生成 更多的研究发现： 抗肿瘤血管生成 抑制炎性因子分泌与表达：TNF-α、INF-γ、IL-6、IL-10、IL-12、COX-2、NF-κB 针对恶性肿瘤细胞的抗增殖促凋亡及影响细胞迁徙效用 独特分子结构 谷氨酸衍生物 非巴比妥类镇静药物 分子式是C13H10N2O4 S（–）和R（＋）两种旋光异构体 生理条件下互相转化而成 R（＋）：镇静催眠，靶位：前脑睡眠感受器 S（–）：抑外周血单核细胞释放TNF-α，抑制血管生 成和抗炎作用，系致畸之本 抗恶性肿瘤血管生成 治疗癌性恶病质 增敏化疗、放疗 多用途辅助用药 抗恶性肿瘤血管生成 抑制新生血管形成 佐证：治疗麻风节结状红斑效果良好 导致新生儿先天畸形机制之一 实验研究证实：抗肿瘤血管生成 机制： 降低人胃癌、食管鳞癌裸鼠模型组织VEGF、降低微血管密度 抑瘤效果与人恶性肿瘤模型组织bFGF表达呈正相关 抑制COX-2活性，下调COX-2催化前列腺索PEG2表达间接抗血管生成 通过合成整合素α 、 β 调控血管生成 血管内皮细胞生长因子(VEGF)：可由恶性肿瘤组织分泌，与肿瘤血管生成密切相关 碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)：参与新生血管形成过程多环节，明显促进新生血管形成 抗恶性肿瘤血管生成 抗肿瘤血管生成临床研究在进行中 多发性骨髓瘤： 骨髓微血管密度(MVD）降低 急性髓性白血病： MVD、bFGF降低 原发性肝细胞肝癌 VEGF、bFGF同步降低 子宫内膜癌： 可溶性血管内皮细胞蛋白c受体（sEPcR）降低 前列腺癌： VEGF、bFGF同步降低 子宫平滑肌瘤： bFGF、sEPcR降低 脑胶质细胞瘤： bFGF降低 血管内皮细胞生长因子(VEGF)：可由恶性肿瘤组织分泌，与肿瘤血管生成密切相关 碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)：参与新生血管形成过程多环节，明显促进新生血管形成 抗恶性肿瘤血管生成 抗肿瘤血管生成治疗已显示极大潜力 更广泛更深入临床研究： 筛选适应症：疾病种类、分子分型、临床分期 确定最佳给药剂量 确定最佳治疗疗程 确定联合治疗方案 与化学治疗、生物治疗及放疗等联合 筛选疗效预测分子靶标 VEGF、bFGF、MVD等 癌性恶病质 复杂的能量-营养素代谢障碍 恶性肿瘤细胞分化迅速 竞争摄取葡萄糖、脂质和氨基酸 机体三大营养素异常代谢 热量、氮的需求增大 肌肉萎缩、厌食、贫血 单纯营养支持不能解决问题 肿瘤病人蛋白质降解 至少三条独立机制： 溶酶体蛋白酶途径 钙依赖的蛋白酶途径 ATP-泛素-蛋白酶体途径 主要机制 TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ以及蛋白降解诱导因子等触发该途径，参与癌性蛋白质代谢 泛素蛋白酶体途径 介导蛋白降解 调节胞内蛋白水平与功能重要机制 调控”参与者”：泛素及其启动酶系统和蛋白酶体系统 泛素启动酶系统：活化并将泛素结合到待降解蛋白，形成靶蛋白多聚泛素链，即泛素化 蛋白酶体系统：识别已泛素化蛋白并降解之 反调节：胞内解离泛素链分子去泛素化蛋白酶 泛素—蛋白酶体途径( upp) 胞质和胞核内依赖ATP、非溶酶体途径蛋白降解通路 降解变性、异常、短暂起作用蛋白质 降解植物色素、转录因子、内膜蛋白和细胞周期蛋白 转录水平调节 蛋白质降解 蛋白质稳定状态的调节 程序性细胞死亡 细胞周期控制和胁迫响应 2004年诺贝尔化学奖 泛素—蛋白酶