维甲酸与胰岛素抵抗及2型糖尿病.pdfVIP

中国医师进修杂志2008年1月5日第31卷第1期内科版 Chin JPostgradMed，January5th 2008，v0l-31，N0．1A · 63· · 综 述 与讲 座 · 维甲酸与胰岛素抵抗及2型糖尿病 沈晓霞 李宏亮 代谢性核受体是一大类配体激活核受体转录因子，包括 的表达，促进脂联素的释放，从而改善脂肪组织的胰岛素敏 过氧化物酶体增殖体激活受体(PPAR)、肝x受体、法尼酯衍 感性。 生物x受体等，代谢性核受体作为糖尿病治疗的新靶点日益 2．维甲酸与胰岛素信号转导通路及外周组织葡萄糖转 受到国内外学者的关注，维甲酸受体也隶属于代谢性核受 运：Bouzakri等…的研究结果证实，WY14643(PPAR 激动 体，其与胰岛素敏感性以及胰岛B细胞功能均有紧密联系， 剂)联合使用9一顺式维甲酸(RXR激动剂)可增加T2DM患 现就维甲酸与2型糖尿病 (T2DM)的相关最新研究进行综 者肌细胞胰岛素受体底物 (IRS)一2和磷脂酰肌醇3激酶的 述。 表达，增加肌细胞对葡萄糖的摄取，提示RXR激动剂可以影 一 、 维甲酸受体的结构与作用机制 响人类骨骼肌中胰岛素信号转导。“等【 研究结果显示，RXR 维甲酸受体包括RAR和RXR，均属于配体激活核受体 激动剂AGN194204能增加肝脏IRS一2和胰岛素激活的磷酸 转录调节因子超家族，RAR及RXR具有核受体标准的保守 酯Akt的信号转导以及固醇调节元件结合蛋白一1(Srebp一1) 结构，可分A F 6个结构域。A、B结构域为配体非依赖性反 和脂肪酸酶等脂肪酸合成基因的表达，下调Foxa2、Foxa3和 式激活调节区；c结构域为DNA结合区；D结构域是与受体 G蛋白亚单位基因的表达；使用AGN194204治疗HepG2细 抑制蛋白结合的区域；E结构域作为配体依赖的转录因子， 胞，可以抑制胰高血糖素激活的环磷酸腺苷(cAMP)的积聚， 是维甲酸受体的内源性转录激活区，它能传递配体结合信 减少cAMP效应元件结合蛋白调节的PERCK基因转录，下 号，控制配体依赖的转录和激活，同时也是二聚体化的形成 调G蛋白亚单位以及Foxa蛋白而减少肝糖原的输出，提高 部位；F结构域为RAR的羧基末端，其可能与受体自身的稳 外周胰岛素敏感性。Shen等【’研究结果显示，在db／db小鼠骨 定性及抗原性有关。两个受体又可分为 、B、．y三种受体 骼肌中，维甲酸合成物LG268和PPAR．y激动剂——罗格列 亚类。RXR可与RAR形成RXR／RAR异二聚体或RXR／RXR 酮的信号转导通路是不一样的，LG268是通过增加骨骼肌 同二聚体，还可与其他核受体形成异二聚体，从而调控基因 IRS一1酪氨酸和Akt磷酸化，减少IRS一1 Ser307磷酸化从而 的转录和表达。 抑制脂肪细胞分泌的TNF— 和其他脂肪因子介导的炎性 PPAR在调节糖脂代谢、改善胰岛素敏感性方面的作用 反应；而罗格列酮则增加CAP的表达水平和胰岛素激活的 众所周知，其激动剂已经作为胰岛素增敏剂广泛应用于临床 c—Cbl磷酸化过程，骨骼肌糖代谢中Akt和c—Cbl在转导胰 治疗T2DM中，RXR可以与PPAR形成PPAR／RXR异二聚 岛素效应中发挥着重要作用，并且二者改善胰岛素抵抗作用 体，可被PPAR或者RXR配体激活，可能调节能量平衡、糖 的信号通路是不完全一致的。 脂代谢及改善外周胰岛素抵抗，维甲酸作为RXR的配体，也 Sleeman等研究结果显示，维甲酸以剂量和时间依赖关系 可激活PPAR／RXR异二聚体，推测对T2DM可能有类似 增加肌细胞葡萄糖转运体一4(GLUT一4)的表达，从而调节胰