第十章药物遗传汇编.ppt

药物遗传学 药物遗传学（pharmacogenetics） (遗传药理学)是药理学与遗传学相结合发展起来的边缘学科。主要研究机体的遗传因素对药物代谢和药物反应的影响，特别是异常药物反应产生的遗传因素及其分子机制。 特应性（idiosyncracy） 群体中，不同个体对某些药物可能产生不同的反应，这种现象称为个体对药物的特应性。 药物遗传学—从单个基因出发，研究药物与遗传之间的关系。 1959年，Vogel提出了药物遗传学概念(pharmacogenetics)，指出药物代谢与酶和受体的遗传学关系。 药物基因组学—从基因组出发，研究药物与基因组结构之间的关系，根据不同人群设计和制造药物，达到个体化治疗目标。 Contents 药物的代谢过程： 药物 膜蛋白转运 吸收 与血浆蛋白结合运输 分布 与靶细胞（受体）相互结合 作用 生物转化（降解、解毒---） 一系列酶促反应 排泄 基因突变经以下途径改变药物的作用 1.吸收：如幼年型恶性贫血 2.分布：遗传性甲状腺素结合球蛋白缺乏症 3.作用： 睾丸女性化综合症 4.生物转化：药物降解和生物转化要经过酶促反应，酶异常会影响药物的生物转化。 5.遗传因素在不影响药物血浓度的条件下，也可以作用于机体对药物起反应的某个部位，改变药物通常效应，引起异常药效反应。 如遗传性主动脉干阻塞对洋地黄类反应异常 遗传对药物代谢的控制: 1.多基因控制 有些药物在人群中呈连续变异（单峰常态曲线） 2. 单基因控制 一些药物的代谢在人群中是不连续变异，表现为双峰或三峰。 二、异烟肼（isoniazid）慢灭活 快灭活者（rapid inactivator）：口服异烟肼后，药物可被较快灭活，血浆半衰期为45～110分钟。 慢灭活者（slow inactivator）：口服异烟肼后，药物灭活缓慢，可在血中维持较长时间的高浓度水平，血浆半衰期为2～4.5小时。 N-乙酰基转移酶 基因簇定位 ：8p23.1-p21.3 快灭活者：RR 慢灭活者：rr （N-乙酰基转移酶缺陷） 杂合子：Rr（具有中等水平的乙酰化灭活速度） NAT1：催化对氨基水杨酸和对氨基苯甲酸等药物的乙酰化代谢，无遗传多态性。 NAT2：催化异烟肼等肼类化合物及具有致癌性的芳香胺或杂环胺类化合物的乙酰化代谢，有遗传多态性；可发生不同形式的点突变，致N-乙酰基转移酶不稳定，活性降低，成为慢灭活型。 ANTP：假基因 异烟肼乙酰化灭活快慢的临床效应 ： 在治疗效应方面： 快灭活者----异烟肼血浆浓度较低，痰菌消失慢，易出现耐异烟肼菌株。 乙酰化快慢对结核病治疗效果的影响很大程度上取决于治疗方案。 N-乙酰基转移酶 不同种族慢乙酰化的发生率不同 埃及人高达83%， 白种人和不同地区的黑人为49%~68% 爱斯基摩人最少，为5％ 东亚人的慢乙酰化型发生率，从北向南有增多的趋势： 朝鲜和日本分别为10.8%、11.5%， 台湾为22％ 菲律宾25％ 泰国31.2％ 苯乙肼、肼苯哒嗪、磺胺二甲嘧啶、普鲁卡因胺、硝西泮、甲基硫氧嘧啶、氨基砜等药物的代谢也都经过N－乙酰化作用，也都有快、慢两种类型。 慢乙酰化者使用肼苯达嗪和普鲁卡因胺时发生狼疮样副作用的频率较高。 二、 琥珀酰胆碱敏感性 伪胆碱酯酶（BCHE）：3q26.1–q26.2 三、葡萄糖-６-磷酸脱氢酶缺乏症 男性呈显著酶缺乏。 女性杂合子酶活性变异范围大，可接近正常也可显著缺乏。 四、恶性高热（malignant hyperthermia） 恶性高热是麻醉时发生的一种并发症。当患者使用全身性吸入麻醉剂（氯烷、乙醚、甲氯氟烷、环丙烷等）或使用肌肉松弛剂（琥珀酰胆碱等）麻醉时，出现体温骤然升高（可达42℃）、肌肉强直、心动过速、心率失常、换气过度、呼吸困难、呼吸性和代谢性酸中毒、电解质紊乱（高钾血症、低钙血症）、尿中出现肌蛋白、骨骼肌中磷酸激酶升高等体征。 本病遍及全世界，白种人发病率约为1／20000，东方民族发病率较低，有这种遗传缺陷的患者的血清中磷酸肌酸激酶（CPK）活性增高。因此，在有此遗传缺陷的患者亲属进行麻醉前检查CPK含量，可预测其发病危险性。 发病原理不清楚，Moulds认为由于心肌与骨骼肌的肌浆网膜与钙结合能力降低，当接触麻醉药物后，使其与钙结合能力进一步下降，从而导致大量Ca2+释放入肌浆内，引起肌强直与代谢亢进。 常染色体不完全显性遗传，有遗传异质性。 恶性高热的一种形式是由ryanodine受体基因（RYR1）突变引起的。ryanodine受体是肌质网钙离子释放通道。 Trask（1993）用荧光原位