奈米药品查验登记之临床前药动考量 - 财团法人医药品查验中心.pdfVIP

奈米藥品查驗登記之臨床前藥動考量 徐立峰 王藝琳1 前言 本文係針對奈米藥品研發業者申請新藥查驗登記 (New Drug Application; NDA)時， 須檢送之藥動學試驗項目之建議 。由於奈米藥品快速地發展及應用，本 文應無法涵蓋奈 米藥品研發過程中之所有情況，因此除非有特別提及的 法規上的要求，否則本文僅為法 規單位對於此科學領域目前的看法，應視之為建議方案。冀望能提供國內業者 於研發奈 米藥品時的 參考，進而促進相關產業的發展 。 主旨與背景說明 奈米科技(Nanotechnology)為近年來新興的科學技術 ，將奈米技術應用於醫藥研究領 域上，漸漸受到重視也有一些嶄新的進展，包括輸送系統、顯影劑、含藥醫療器材和體 外診斷試劑等 ，皆有助於開發創新的疾病治療和診斷方法。對於奈米技術的運用，不外 乎希望藉其獨特的物化性質尺寸效應、表面效應( ) ，改變有效成分原有之特性，例如增 加標靶特性、增加溶解度、增加體內或體外的安定性、與改變有效成分本身的藥動學及 分布特性，進而增加生體可用率及降低給藥劑量。目前普遍將奈米尺寸(Nanoscale)定義 為 1-100 nm ，然而並不全然表示當分子大於奈米尺寸時 例如( :101 、119 nm) ，其物化性 質就會與奈米尺寸的分子有所不同， 多數情況須視個案而定。因此，於奈米藥品要 特別 強調的是，因為大小的改變造成其 物化性質與生物效能的不同，進而可能影響有效成分 在體內的藥動學，而不該過分聚焦於尺寸的 大小。 建議執行的藥動學試驗項目 由於國際間對於奈米藥品目前尚 未有一個明確的定義，且其所牽涉的種類及領域又 非常廣泛，本文目前僅就奈米載體及奈米化藥品等兩個開發類別進行討論，就 其在申請 國內查驗登記時所應執行的藥動學試驗項目提出建議。 本文所討論的奈米藥品係指 與國內目前已上市之產品，有相同之有效成分且為相同 之投與途徑。至於研發中的奈米藥品其活性成分在國內尚 未上市，則不在本文討論範圍 ， 其相關法規建議參考國內衛生福利部「藥品查驗登記審查準則」，原則上，應執行的試 1 財團法人醫藥品查驗中心藥劑科技組 RegMed 2017 Vol. 79 1 驗項目與 「新成分新藥」的要求一致。 一、奈米載體 (Nanocarrier) 奈米載體(Nanocarrier)係將活性成分包覆在奈米尺寸大小的顆粒之中，同時在顆粒 表面連結具專一性的標靶分子(如胜肽、單株抗體等或是聚合物) (如聚乙烯乙二醇 [PEG] 等) ，藉以調節有效成分釋放速度、增加生物膜的通透性、改變在體內的分布、及提高 生體可用率。 目前最常見的奈米載體包括有微脂體 (liposome) 、樹狀聚合物(dendrimer)及金奈米球 殼(gold nanoshell) 等。奈米載體的主要特點在於具有標靶的 特性 ，能控制活性成分的釋 放，及增加活性成分在體內的安定性等優點。與非奈米載體相比，當有效成分以奈米載 體的方式給予人體時，經常會改變有效成分本身的藥動學和分 布特性。因此 ，關鍵藥動 學試驗應選擇使用最終製程且具代表性的產品。對於此類藥品，建議應執行的藥動學試 驗項目如下 ： (一體外安定性) 試驗 (In Vitro Stability Study) 試驗的目的在於瞭解奈米載體在體外釋放的特性，藉以評估奈米載體在體內是否會 因過早釋放 (premature release) ，而造成活性成分傾釋(dose dumping)的情況；另外，也可 作為批次間的管控。所訂定的可接受標準範圍，必須要能區分出批次間的差異性，且須 進一步闡明其合理性。本試驗建議在模擬生理環境例如( 血液的情況下執行。) (二蛋白質結合) 試驗 (Protein Binding Study) 人體血液中有許多不同的蛋白質及脂質蛋白，對於奈米載體在體內的安定性可能會 有所影響。尤其微脂體藥品是由不同類型的脂質所構成，上述情況的影響可能更為明顯 。 因此 ，奈米載體產品本身應執行蛋白質