osetta进行大分子建模.pdfVIP

Rosetta 进行大分子建模 Rhiju Das, David Baker Abstract 近年来的进展使接近原子精度的蛋白质预测和设计成为可能。这些进展来自 于高精度高计算效率的全原子能量函数和用于搜索极端崎岖势能面的有效采样 策略的开发，这两者都由结构预测和设计的测试结果的反馈所推动。Rosetta 程 序中统一的能量和运动框架可广泛用于大分子建模的问题中，从微纤结构预测到 RNA 折叠再到设计新的蛋白质界面，都易于进行研究和突出区域的改进设计。 该方法可创建具有一定有用功能的新颖分子，并可帮助揭示结构实验的结论。本 文还介绍并评价了晶体图像分析，NMR 建模以及低分辨率方法等之间的联系。 Contents 介绍 分子建模的关键 能量函数 构象采样 生物分子建模和设计的统一框架 多种问题中的共同要素 多种问题中的相似困难 对于RNA 和其他均聚物 分子建模是否可以成为实用工具 X 射线晶体衍射中的相位问题 有限数据的高分辨NMR 结构 高通量技术 从低分辨率映射到高分辨率模型 得到可信的模型 群体大分子建模 INTRODUCTION 生物分子演化出了令人惊叹的本领，那就是它们可以由化学序列指导折叠成 唯一的三级结构。仅由序列来预测这些结构，以及设计具有新功能的分子，是生 物物理领域中的传统问题。虽然这些难题的普适的解决方案尚未得到，但近年来 已经有了长足的进步。在2004 年，从头蛋白结构建模Rosetta 算法中所用的理论 和方法被文献总结，此后，这个方法完成了若干主链精度达到2Å 的盲预测。本 综述的第一个目的，在于阐述四年来，几个基本方法是如何在蛋白质从头结构预 测领域的生物分子建模问题中取得广泛成功的。第二个目的是概述未来四年中， 这些方法可能会随着大量分析和操作分子体系的科研工作而愈发成熟。在简单介 绍Rosetta 方法的基本组成后，我们介绍这些理论如何推广到解决实际应用中， 包括：loop 建模，考虑主链和侧链柔性的蛋白和配体的docking，RNA 折叠等问 题。我们最后强调了这些高分辨方法与实验手段的新联系，以及在广泛使用这些 混合计算/实验的方法时所出现的问题。 KEY INGREDIENTS OF MOLECULAR MODELING 大分子结构预测和设计基于这样一个前提：观察到的折叠大分子的构象总处 在自由能最低的状态。也就是说，结构预测的根本问题是找到给定序列的生物大 分子最低能量的结构，而设计则是要找到使目标结构具有最低能量的序列。这两 个建模问题的关键在于合理的精确自由能函数和能够定位所研究生物分子的能 量函数最小值点的采样方法。 Energy Function 大分子折叠结构的显著特点是非极性基团会远离水埋藏起来；埋藏基团或原 子会十分紧密的堆积；几乎完全嵌入的极性原子形成分子内氢键。第一个特征产 生的直接原因是疏水作用，很多年前被Kauzmann 认为是蛋白质折叠的主要驱动 力。第二个特征反应了埋藏原子间的VDW 相互作用，或许更重要的，是在溶剂 中的孔穴容纳蛋白质分子耗费很高的自由能。第三个特征由于折叠时从极性基团 剥去水分子的自由能开销，必须由蛋白或核酸分子内新产生的氢键来补偿。承认 这些特点，尤其是氢键，是早期Pauling 和合作者进行蛋白基本而结构预测，以 及Watson 和Crick 对核酸的研究的重要基础。 一个成功的自由能函数必须提高这些优势的贡献来保证大分子的稳定。在 Rosetta 中，原子-原子间的相互作用LJ 势高效的计算来描述堆积，隐式溶剂化模 型来描述疏水作用和与埋藏极性原子的静电去溶剂化开销，显式的氢键势来描述 氢键相互作用。如我们曾经讨论过的，显式的氢键处理比大多 MM 势中经典的 静电模型有很大的进步，因为氢键的方向性被更好的建模。此外，长程静电相互 作用，有名的难以准确计算极化作用，被大大阻止。一个对于Rosetta 和其他不 同库中使用的能量函数的有洞察力的比较近期被发表。 键合相互作用在Rosetta 中被固定为理想键长和键角。剩下的自由度即为二面扭 转角，相应的能量函数可能是所有力场中最困难的方面，要准确考虑内在的量子 力学效应，而它们很难被严格的分解为独立的经典部分。这些势在Rosetta 中采 用由高分辨晶体结构中得到的经验模型。这个过程远远不是最优的，因为两次计 算了已经在非键相互作用项中考虑过的