盐酸氟桂利嗪胶囊一致性技术报告20170526.docVIP

盐酸氟桂利嗪胶囊 一致性评价技术报告 技术项目编号:　 2016H09YX13-Y 我们专注于促进技术创新和提升竞争力 我们专注于解决技术和生产领域实际问题 我们专注于实现产品的附加值和市场价值提升 广西南宁科冠医药科技开发有限公司 制 作 目 录 1. 工作计划 3 2. 工作内容 5 2.1 项目概况 5 2.2 API性质 5 2.2 原研及参比制剂情况 6 2.3 原研/参比制剂处方分析 6 2.4 生物等效性豁免信息 7 2.4.1 解离常数 7 2.4.3 BCS分类 7 2.4.3 BE豁免分析 7 2.5 文献分析 8 2.5.1 质量研究文献 8 2.5.2 不同来源溶出度测定方法 8 2.5.3 日本橙皮书溶出曲线 9 2.5.4 有关物质/杂质方法 9 2.5.5 含量测定方法（制剂） 9 3. 准备工作 10 3.1分析用品清单 10 3.2 原料药用量（按盐酸小檗碱二水合物计） 10 3.3 原研/参比制剂、对照品用量 11 4. 技术难点分析 11 盐酸氟桂利嗪胶囊 项目报告 工作计划 试验内容 时间 1、参比制剂研究 1.1参比制剂购买 3批 约1个月 1.2文献调研 ① 制剂处方组成及辅料信息。 ② PMDA等评审报告、文献、总结生物学数据。 1.3外观/性状参数 ① 片形、颜色、刻字/刻痕、片重、厚度等 ② 包装材料类型、是否有棉花或干燥剂等。 1.4特征参数 通过显微分析、X射线等进行粒度、晶型信息、晶癖、特定辅料分析 1.5溶出曲线 参考JP、CP标准中溶出方法，比较四种介质溶出行为（溶出介质暂定：pH1.2盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液及水） 1.6有关物质、含量 自拟标准或参考JP、CP标准中方法进行杂质普分析和含量测定。 2、原料药研究 2.1理化性质 ① 性状、吸湿性、熔点、流动性、溶解性、干燥失重、粒度等 ② pKa、分配系数、旋光性、溶液稳定性、BCS分类 15~30天 2.2破坏性试验(预实验) 强酸、强碱、氧化、高温、光照等破坏实验，确定破坏条件，如已确定可不再进行。 2.3 pH-溶解度实验 暂定：pH1.2、pH 2.0盐酸溶液、pH4.0、pH4.5、pH5.0、pH6.0、pH6.8、pH8.0磷酸盐/醋酸盐缓冲液中溶解情况。不同pH缓冲液配制方法参考中国药典2015版。 2.4晶型/粒度研究 通过显微分析、X射线等手段，进行粒度、晶型信息、晶癖分析 3、处方/工艺研究 3.1辅料选择 ① 参比制剂处方参考 ② 原辅料相容性：高温(60℃)、高湿(75%RH或92.5%RH)、光照(总照度不低于1.2×106Lux·hr 2~3个月 3.2处方研究 填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等的种类和比例，评估不同辅料用量对关键质量属性的影响。 3.3工艺研究 ① 制粒搅拌切刀转速、时间；颗粒粒度分布；颗粒干燥工艺参数及水分的控制；总混时间考察；压片硬度控制，确定合适的工艺参数范围。 ②考察是否需要加入干燥剂及干燥剂规格、用量等。 3.4处方确定 ① 不同介质溶出行为/曲线研究对比 ② 杂质谱变化情况 4、小试样品 4.1质量检验、质量标准验证 ① 质量检测：有关物质、含量、溶出曲线等。 ② 制剂影响因素预实验：高温(60℃)、高湿(92.5%RH)、光照(总照度不低于1.2×106Lux·hr 约1个月 5、放大样品 5.1工艺验证 制粒、干燥、总混、包衣等工艺参数的验证、优化 约1个月 5.2质量验证 比较四种介质中制剂溶出行为 5.3分析方法开发及验证 有关物质、含量、溶出度、微生物限度方法的开发和初步验证 5.4质量标准起草 确定鉴别、有关物质、含量、溶出度方法，起草质量标准草案 6、中试研究 6.1工艺验证 工艺验证及中间产品（颗粒、总混、成品等）质量控制 样品制备约15天 6.2质量研究 ① 性状、鉴别（紫外、色谱等） ② 有关物质、含量、溶出度方法学验证 主要验证内容：系统适用性试验、专属性（破坏性试验）、滤膜吸附验证、检测限、定量限、线性、精密度、回收率、溶液稳定性、耐用性 1~2个月 6.3质量标准起草 根据前期试验及质量研究结果对质量标准进行起草、修订。 6.4全检+质量对比 ① 全检：中试样品质量检测 ② 质量对比：自制样品与参比制剂在不同溶出介质中的溶出曲线对比（标准介质3批，其他3个介质1批），及有关物质、含量对比等 5~10天 6.5影响因素试验 高温(60℃)、高湿(75%RH或92.5%RH)、光照(总照度不低于1.2×106Lux·hr 考察项目：性状、鉴别、有关物质、含量、溶出度等。 30天 6.6稳定性研究