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曲匹地尔药理作用及机制李虔桢(综述)陈良万(审校) 【摘要】曲匹尔地是前东德研究开发的抗心绞痛药物，因为其扩张血管、抑制血小板聚集、改善脂质代谢等作用成为一种作用广泛的心血管药物。同时，曲匹地尔能有效地抑制损伤血管内膜增生，从而有效地抑制血管再狭窄。 【关键词】曲匹地尔；内膜增生；血管再狭窄；血管平滑肌 【中图分类号】R969【文献标识码】A【文章编号】1673-7555［2007］03-0111-04 曲匹地尔(Trapidil，TRA)又名唑嘧胺、乐可安，化学名为7-二乙基-5-甲基s-三氮唑(1，5-a)嘧啶，系从S-triezo-［1，5-a］pyrimldin衍生物中发现的一个化合物，是前东德研究开发的抗心绞痛药物，为1991年日本药典(12版)新收载之品种。它是一种作用广泛的心血管药物，具有扩张冠状动脉、抑制血小板聚集、改善脂质代谢等作用，同时对末梢动脉、静脉也有扩张作用，能促进冠脉侧枝循环的形成，从而增加冠脉血流量，改善缺血部位心肌供血，另外，它也有正性肌力及正性频率作用［1］。90年代后，TRA被发现能有效地抑制损伤血管内膜增生，从而能抑制血管再狭窄。 1曲匹地尔(TRA)的药理作用及机制 1.1扩张血管作用TRA作为一种血管扩张药物，它和硝酸甘油一样作用于大血管，改善缺血部位心肌供血，同时对末梢动脉、静脉也有扩张作用，且能促进冠脉侧枝循环的形成。TRA的直接扩血管作用能减轻球囊扩张后动脉的弹性回缩，从而影响管腔狭窄的形成。 1.2改善脂质代谢Carew等［2］报道，高密度脂蛋白-C(HDL-C)与冠状动脉硬化的发生率之间有负相关性。HDL-c具有抗动脉硬化作用，与动脉硬化症有密切的关系，TRA通过增强脂蛋白脂肪酶(LPL)、卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)活性，并增加载脂蛋白-A1(APO-A1)，促使HDL-C生成，加速其异化作用，从而改善脂质代谢，同时具有防止高血脂对血管壁内膜的损害作用，使形成的粥样硬化斑块减轻或消退，起到保护血管内膜的双重作用，因而能减轻动脉硬化的发展。 1.3抗血栓形成TRA能抑制动脉血栓形成，对ADP、肾上腺素、胶原、凝血酶、花生四烯酸等诱发的血小板聚集有抑制作用；它能调节血栓素A2(TXA2)和前列环素2(PGI2)之间的平衡，即能阻抑TXA2的合成和活性，促进PGI2的生成［1］。 1.4改善心脏舒张功能实验证明，提示脂质过氧化反应直接参与了左室舒张功能障碍的发生，有关报道指出［3］，经TRA治疗后冠心病患者血清LPO明显下降，红细胞SOD活性明显升高，其机理可能是TRA改善缺血心肌的供血供氧，使ATP产生增加，细胞膜离子泵功能及肌浆网摄取Ca?2+?能力均增加，使胞浆内ca?2+?聚积减少，心肌顺应性增加；同时由于细胞内Ca?2+?减少．使黄嘌呤氧化酶生成减少，氧自由基(OFR)产生减少，减轻了脂质过氧化反应，心脏舒张功能随之得到改善，说明TRA具有抗脂质过氧化损伤及改善左室舒张功能作用。 1.5TRA能有效地抑制血管再狭窄90年代后，TRA被发现能有效地抑制冠状动脉球囊扩张、支架治疗及血管成形或移植术后的血管再狭窄。内皮细胞损伤、血栓形成、内膜增生是再狭窄的主要病理改变，造成这一结果有两个重要因素：手术操作对血管内膜的损伤及血管壁剪切力的改变，这些诱因促使血管内皮细胞坏死和脱落、内膜下层裸露、附壁血栓形成及内皮细胞再生。目前认为血管再狭窄的主要原因是内膜增生(intimalhyperplasia，IH)，而IH主要是血管平滑肌细胞(vascularsmoothmusclecells，VSMCs)增殖迁移和细胞外基质(etracellularmatrix，ECM)堆积的结果。在血管再狭窄中作用血管内皮细胞(endothelialcell，EC)是血管的第一道屏障，将血液与血管组织分隔；同时内皮细胞分泌内皮素(ET)、一氧化氮(NO)、前列环素(PGI)等多种细胞因子调节血管功能。球囊扩张、支架治疗及血管成形或移植过程中破坏了血管内皮细胞，使内皮下胶原暴露于血液，诱发血小板聚集、活化而释放一系列因子，如血小板源性生长因子(PDGF)、纤维细胞生长因子(FGF)等，这些因子具有促进VSMCs增殖、迁移及合成大量ECM，从而促进血管再狭窄。［4，5，6］。 TRA能阻抑TXA2的合成和活性，促进PGI2的生成，并被发现具有对血小板衍生生长因子(PDGF)高度选择性的抑制作用，同时TRA能浓度依赖性阻抑内皮素-1(ET-1)诱导的VSMCs的增生，抑制细胞的有丝分裂，并抑制损伤血管局部炎症细胞浸润、活化，从而能有效地抑制内膜增生，减轻血管再狭窄。 1.5.1TRA能调节TXA2和PGI2之间的平衡TXA2主要由