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中药对蒽环类药物所致心脏毒性保护作用中图分类号：R286 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2007)10-0456-04 蒽环类药物包括阿霉素、柔红霉素、去甲氧柔红霉素和米托蒽醌等，是临床广泛应用的抗肿瘤药物，对于年轻人群中发病率高、有望治愈的肿瘤，如急性白血病、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤以及乳腺癌等，这些药物具有不可替代的作用[1]。为提高疗效，化疗方案中蒽环类药物的剂量通常较大，但是，随着剂量增加，药物诱发心脏毒性的发生率也会增加，这就限制了其在临床上的应用[2，3]。近年来的多项研究表明，中药对蒽环类药物所致心脏毒性具有保护作用。 1 蒽环类药物所致心脏毒性及机制 长期使用蒽环类药物所致的心力衰竭常不可逆，临床上表现为心脏增大、扩张，并伴附壁血栓、水肿、体腔积液、肝脾肿大及内脏器官瘀血。心内膜心肌活检于光镜下可见心肌细胞广泛空泡变性和水肿，肌原纤维溶解，灶性心肌坏死，间质纤维化以及非炎性改变；电镜观察可见肌浆网的扩张融合，肌原纤维失去肌动蛋白和肌球蛋白，心肌纤维仅有拉长的线粒体，间质细胞和纤维增生，病变轻者仅见肌浆网扩张，病变呈灶性或弥漫分布[4，5]。阿霉素是临床最常用的蒽环类药物，心脏毒性病理表现为心肌细胞融合、空泡样变甚至坏死，临床表现为充血性心力衰竭 [6]。 造成心脏病变的机制主要与蒽环类药物分子氧化还原过程中氧自由基的产生和(或)蒽环-铁螯合物的形成有关[7]。 Paglia等[8]报道，对死于蒽环类药物心脏毒性的急性白血病患者尸解时，可发现弥漫性含铁血黄素增多，且血清铁及铁蛋白浓度均有升高，转铁蛋白饱和度为87%，铁负荷过重可能提高心肌细胞对蒽环类药物心脏毒性的敏感性，从而引发活性自由基大量产生，导致心脏毒性。另外，蒽环类药物还可能干扰心肌纤维膜钠-钾泵作用，并阻碍线粒体电子传递链，而心脏是一个线粒体丰富的器官，其过氧化还原反应能力仅仅局限于谷胱甘肽-谷胱甘肽过氧化酶循环中，难以抵抗由于自由基氧化所造成的损害，这也使蒽环类药物具有诱发心肌毒性的倾向[9，10]。 有关蒽环类药物心脏毒性机制，目前研究较多的是最具代表性的阿霉素。阿霉素与心肌组织的亲和力明显高于其他组织，使得心肌组织更易受到损害，从而导致阿霉素在心肌细胞中积聚[11]。阿霉素引发自由基形成是导致心脏毒性的重要原因 [12]，阿霉素进入心肌后，在微粒体中由还原型辅酶Ⅱ(NADPH)及细胞色素P450还原酶提供一个电子成为带一个多余电子的半醌阿霉素，而半醌将此电子传递给氧分子，使其变成超氧阴离子。心肌线粒体产生的超氧阴离子在阿霉素心脏毒性效应中起重要作用，线粒体是阿霉素心脏毒性的主要部位，阿霉素能明显地增加超氧阴离子生成，心肌组织更易受到阿霉素的损害[13]；阿霉素诱导自由基形成的第二条途径是一个非酶过程，这一过程涉及到阿霉素-铁复合物的形成，通过Haber-Weiss反应或Fenton反应产生大量自由基[14，15]。钙超载是阿霉素引起心脏毒性的又一机制，Ca2+在维持心肌细胞兴奋-收缩偶联中起重要作用[16]，在阿霉素中毒时，心肌细胞内钙浓度明显升高，细胞膜的通透性增强，膜磷脂镶嵌蛋白解聚，形成新的Ca2+通道，使Ca2+内流增加。阿霉素还能抑制Na+-K+-ATP酶的活性，使Na+- K+交换减少，Na+- Ca2+交换增加，进而加速Ca2+内流[17，18]。Papadopoulou等[19]研究发现，阿霉素能与心肌线粒体氧化酶(COX)相互作用，抑制酶活性和COX-2基因表达，线粒体在心肌细胞的能量代谢中起主要作用。阿霉素致心脏毒性时产生大量氧自由基，线粒体发生脂质过氧化反应使线粒体受损，线粒体富含脂质，也是超氧自由基形成的场所，极易发生线粒体功能障碍[20]。 2 中药及复方对蒽环类药物所致心脏毒性的保护作用 2.1 银杏叶提取物(EGb761) 丁勤学等[21]建立阿霉素体外损伤大鼠心脏线粒体和体内小鼠心脏毒性两种模型，应用生化方法和电镜观察银杏叶提取物(EGb761)的药物作用，体外实验测定大鼠心肌线粒体悬液蛋白浓度以及丙二醛(MDA)、谷胱甘肽(GSH)、血清肌酸磷酸激酶(CPK)活性，电镜观察线粒体超微结构，结果表明，EGb761对阿霉素体外引起大鼠心脏线粒体MDA生成、腺苷三磷酸酶活性丧失、膜流动性降低、膜线粒体肿胀、溶解等毒性损伤均有明显的保护作用。体内实验阿霉素组隔天腹膜内注射阿霉素 2.5 mg/kg，阿霉素加EGb761组每天口服EGb761，剂量分别为50 mg/kg、100 mg/kg、200 mg/kg，持续14 d。结果表明，EGb761能剂量依赖性地抑制阿霉素引起的小鼠心肌脂质过氧化和CPK活性升高，还能防止阿霉素引起的血清CPK活性升高和