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第二节多肽在医药中的应用

第二节 多肽在医药中的应用 一 多肽抗生素研究进展 多肽抗生素是生物界中广泛存在的一类生物活性小肽,一般具有抗细菌或真菌的作用,有些还具有抗原虫、病毒或癌细胞的功能。按照化学结构的不同,多肽抗生素可分为5类:具有螺旋结构的线性多肽;富含某种氨基酸的线性多肽;含有一个二硫键的多肽;含有两个或两个以上二硫键的多肽;羊毛硫抗生素。根据作用机理的不同,多肽抗生素又可分为裂解细胞膜的裂解肽和非裂解肽。多肽抗生素已经开始用于医药、食品和植物抗病基因工程等方面,并且有着很大的发展潜力。 多肽抗生素是指相对分子质量通常在1×104以下,具有抗菌活性的多肽类物质。但是由于区分小肽与蛋白质的界限不很严格,不同学者对多肽抗生素的分子量上限有不同的观点。最初,人们把这类具有抗菌活性的多肽称为“antibacterial peptides”,中文译为“抗菌肽”,其原意应为“抗细菌肽”。后来发现有些“抗细菌肽”还具有抗真菌等其它微生物的功能,便称之为“antimicrobial peptides”。但是随着研究的深入,人们相继发现这类多肽还具有抗寄生虫、病毒、癌细胞等功能,尤其是随着这类多肽物质在医药学上的应用,许多学者倾向于称之为“peptide antibiotics”――“多肽抗生素”。也许是由于几乎所有的多肽抗生素都具有抗细菌的功能,“抗菌肽”作为一个约定俗成的名称,在国内依然被广泛采用。如果没有特殊说明,本文中的多肽抗生素特指由基因编码,在核糖体上合成的多肽抗生素。那些在代谢过程中通过酶促反应合成的多肽性质的抗生素,如杆菌肽、多粘菌素E、短杆菌肽S等不在本文的讨论范围之内。 二 多肽物质分离与分析方法研究进展 近几年来多肽类物质的提取分离与分析方法,主要包括高效液相色法、电泳、质谱及核磁共振等方法在肽类物质研究中的最新应用进展。?  多肽类化合物广泛存在于自然界中,其中对具有一定生物活性的多肽的研究,一直是药物开发的一个主要方向。生物体内已知的活性多肽主要是从内分泌腺组织器官、分泌细胞和体液中产生或获得的,生命活动中的细胞分化、神经激素递质调节、肿瘤病变、免疫调节等均与活性多肽密切相关。随着现代科技的飞速发展,从天然产物中获得肽类物质的手段也不断得到提高。一些新方法、新思路的应用。不断有新的肽类物质被发现应用于防病治病之中。本文介绍了近几年肽类物质分离、分析的主要方法研究进展。? 1 分离方法? 采取何种分离纯化方法要由所提取的组织材料、所要提取物质的性质决定。对蛋白质、多肽提取分离常用的方法包括:盐析法、超滤法、凝胶过滤法、等电点沉淀法、离子交换层析、亲和层析、吸附层析、逆流分溶、酶解法等。这些方法常常组合到一起对特定的物质进行分离纯化,同时上述这些方法也是蛋白、多肽类物质分析中常用的手段,如层析、叫泳等。? 1.1 高效液相色谱(HPLC)? HPLC的出现为肽类物质的分离提供了有利的方法手段,因为蛋白质、多肽的HPLC应用与其它化合物相比,在适宜的色谱条件下不仅可以在短时间内完成分离目的,更重要的是HPLC能在制备规模上生产具有生物活性的多肽。因此在寻找多肽类物质分离制备的最佳条件上,不少学者做了大量的工作。如何保持多肽活性、如何选择固定相材料、洗脱液种类、如何分析测定都是目前研究的内容。? 1.1.1 反相高效液相色谱(RP-HPLC)? 结果与保留值之间的关系:利用RP-HPLC分离多肽首先得确定不同结构的多肽在柱上的保留情况。为了获得一系列的保留系数,Wilce等利用多线性回归方法对2106种肽的保留性质与结构进行分析,得出了不同氨基酸组成对保留系数影响的关系,其中极性氨基酸残基在2~20氨基酸组成的肽中,可减少在柱上的保留时间;在10~60氨基酸组成的肽中,非极性氨基酸较多也可减少在柱上的保留时间,而含5~25个氨基酸的小肽中,非极性氨基酸增加可延长在柱上的保留时间。同时有不少文献报道了肽链长度、氨基酸组成、温度等条件对保留情况的影响,并利用计算机处理分析得到每种多肽的分离提取的最佳条件。?  肽图分析(Peptide Mapping):肽图分析是根据蛋白质、多肽的分子量大小以及氨基酸组成特点,使用专一性较强的蛋白水解酶[一般未肽链内切酶(endopeptidase)]作用于特殊的肽链位点将多肽裂解成小片断,通过一定的分离检测手段形成特征性指纹图谱,肽图分析对多肽结构研究合特性鉴别具有重要意义。利用胰蛋白酶能特意性作用于Arg和Lys羧基端的肽链的性质,通过RP-HPLC法采用C18柱检测了重组人生长激素特征性胰肽图谱。同时胰岛素的肽图经V8酶专一裂解也制得,并可鉴别仅相差一个氨基酸残疾的不同种属来源的胰岛素。人类肿瘤坏死因子的单克隆抗体结构也应用酶解法及在线分析技术确定了肽图,便于鉴定分析。此项技术已经在新药开发中得到广泛应用。

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