SFDA化学药物杂质研究的技术指导原则.ppt

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SFDA化学药物杂质研究的技术指导原则.ppt

一、药物标准研究的几个重要指导原则 药品杂质分析指导原则 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则 药品质量标准分析方法验证指导原则 研究对象:合成过程中和降解途径引入的潜在副产物,以预测原料药中可能产生的杂质 原料药质量标准是否纳入某个杂质,考虑: ---药物开发过程中各批次产品杂质谱 ---用预期商业化工艺生产的各批次产品杂质谱 质量标准杂质目录应包括: 已知特定杂质-结构可能已知,也可是未知 含量超过鉴定限度的特定未知杂质 对结构未明确杂质,需要清楚地陈诉杂质水平建立过程中所用的方法以及所作的假设。使用恰当的定性分析描述方法(如:未定性杂质A,结构未明确,相对保留时间0.9) 非药典收载原料药以及药物制剂案例研究 ANDA申请人需要提供潜在杂质的摘要,包括结构(如果已知),并解释其来源是降解产物和/或与工艺相关。 鼓励提供杂质预计限度的支持性数据以及合理性证明。通常包括: 1)对待上市非专利药物的批分析 2)基于RLD分析和/或文献信息的质控数据 3)基于最大日剂量的适用鉴定限度和控制限度 4)对于制剂,杂质是否为降解产物 二、化学药物中杂质控制及测定方法 1.杂质控制的方法 2.杂质对照品的使用 3.药品质量标准中杂质的命名 4.复方制剂杂质控制 化学药物中杂质控制及测定方法 杂质的分类 无机杂质 残留溶剂 有机杂质 杂质的检测方法 一般的物理或化学方法 光谱法(IR-晶型,核磁-异构体) 生物鉴定法 色谱法 专属、灵敏、准确、简捷 杂质的检测方法 由于各种分析方法均具有一定的局限性,因此在进行杂质分析时,应注意不同原理的分析方法间的相互验证 HPLC与TLC HPLC与CE的互相补充, 反相HPLC系统与正相HPLC系统 HPLC不同检测器结果的相互验证 单一方法不能满足多个杂质的检测时,可采用两种或两种以上的方法互为补充,控制杂质。 杂质的定量方法— HPLC法 HPLC:专属、灵敏、准确、简捷 ① 峰面积归一法--简便、快捷、重现(可产生较大误差) ② 不加校正因子的主成分自身对照法--可用于未知杂质(有一定误差) ③ 加校正因子的主成分自身对照法--定量准确(已知杂质,定位) ④ 杂质对照法--定位、定量准确(已知杂质,需用杂质对照品) 杂质研究的阶段性 杂质研究是药物研究的重要环节,贯穿于整个药物研究的始终。在申报临床研究前,应对已有批次产品的杂质进行比较全面的检测,根据安全性研究用样品的杂质含量情况,来证明临床研究用药品是安全的。 随着研究的深入,可对杂质分析方法做相应的改进。 创新药物杂质限度的最终确定需要根据临床研究结果综合权衡,申报临床研究时,只能对杂质限度做一初步规定。 如因生产规模放大产生了新的杂质,或已有杂质含量超出原有限度时,应根据表中规定来判断该杂质含量是否合理,如不合理,应考虑进一步的研究工作。 药品杂质能否被全面准确地控制,直接关系到药品的质量可控与安全有效。 ①关注杂质检测方法的选择与验证。 ②注意研究过程中所有批次样品(包括各种生产规模)中的杂质进行完整的记录,为制订杂质限度提供重要的依据。 ③确定杂质限度时,要综合考虑杂质的安全性、生产的可行性、合理性与产品的稳定性。确定仿制药品杂质限度时, 要注意与已上市产品的质量对比研究,以充分保证安全性。 化学药物中杂质控制及测定方法 小 结 化学药物中杂质控制及测定方法 2.杂质对照品的使用 研发初期 研发进行中 临床研究时的质量标准 注册标准 统一标准和药典标准 化学药物中杂质控制及测定方法 2.杂质对照品的使用 质量标准中,是否采用已知杂质对照品应慎重选择,并不是在标准中引入已知杂质对照品就意味着标准质量的提高,在国家药品标准中引入杂质对照品应满足下述条件之一: (1)色谱系统适用性试验需要 分离度需要。可弥补只规定理论板数的不足。 (2)该杂质与主成分的相对响应因子差异较大(超出0.5~2.0)时,加校正因子自身对照法怕不够准确反映杂质的真实含量。特别是响应因子较小的杂质,怕低估其杂质含量。 (3)该杂质的毒性较大,需要专门严格控制。 (4)杂质定位需要。 2.杂质对照品的使用 化学药物中杂质控制及测定方法 研发初期 研发进行中 临床研究时的质量标准 注册标准 统一标准和药典标准 3.药品质量标准中杂质的命名 3.药品质量标准中杂质的命名 化学药物中杂质控制及测定方法 (1)通用名称 如果该杂质也是一个药物,可能已有药品通用名称,应直接采用该药品的通用名称。 (2)化学名称 一般情况,杂质没有药品通用名称,但如果化学名称比较简单,可根据《有机化学命名原 则》直接采用化学名称。 (3)“某某杂质A、某某杂质B”的命名方式 4.复方

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