高血压与淋巴细胞钾通道.doc

高血压与淋巴细胞钾通道 1．立依据原发性高血压(essential hypertension ,EH) 是最常见的心血管疾病之一,是许多心脑血管疾病发生的主要危险因素之一。, 高血压的病因至今尚未完全明确。过去10年已显示在血管生物学方面炎症及其介质关系日趋密切; 在动脉硬化形成过程中炎症的作用是热点讨论问题, 已证实先天性和获得性免疫可能参与动脉粥样硬化形成、发展和并发症的发生[1]。目前，EH 与炎症的关系也备受关注。研究发现[2] EH 病人白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α ) 等炎症因子明显升高，呈高度相关。多个实验证实EH是一个慢性低度炎症状态性疾病[2-4]。 近来研究提出[]炎性细胞激活参与了高血压病的发生发展。发现[]自发性高血压大鼠存在着大量炎性细胞的激活,且成年大鼠的炎症细胞激活较幼年大鼠更加明显在高血压患者体内也发现其外周血存在炎性细胞激活[] 。炎性细胞是指在炎症过程中起重要作用的细胞总称,包括淋巴细胞、单核细胞/巨噬细胞、肥大细胞、成纤维细胞等。高血压这个慢性炎症疾病主要是淋巴细胞和单核-巨噬细胞被激活。激活的炎性细胞释放大量细胞因子IL1-12，INF-γ, TNF-α参与细胞生长、分化、修复和免疫过程因子刺激促进动脉内膜增厚,促进动脉粥样硬化的形成、发展，导致血管重构，循环阻力增加，血压升高。Schiffrin EL[8] 提出T淋巴细胞高血压的发生发展T淋巴细胞Th1,Th2,Th17）T细胞（包括调节性T细胞）表达的转录因子Foxp3在血管紧张素II（Ang II）生成过程中起关键作用，而AngII又在EH的发生发展中起关键作用。近来有学者提出[9]获得性免疫促成高血压的发生发展，指出T淋巴细胞激活可能是高血压发生、发展的重要因素之一。 主要有Kv 1.3 和KCa 3.1 (也称IKCal, KCNN 4, hKCa 4)。Kv 1.3的开放适应膜的去极化和维持膜的静息电位,而KCa 3.1开放则增加胞质钙和使膜电位超极化。Kv1.3和KCa 3.1为持续的钙内流提供必需的阳离子流出平衡。Kv 1.3是人类静息T细胞钙信号的基本调节器。钾通道在T淋巴细胞的活化中起重要作用, T淋巴细胞活化的关键磷酸酶是钙依赖的神经钙蛋白磷酸酶。开放钾通道增加跨膜电位负值,增加钙内流,导致钙依赖的神经钙蛋白磷酸酶活化, 使得T淋巴细胞活化。表达增加的钾通道能明显使活化的T淋巴细胞超极化,加速的钙内流保证了高水平的胞内钙离子,后者是T淋巴细胞充分活化和产生细胞因子所必须的。相应的,钾通道阻滞剂使T淋巴细胞保持负性膜电位和长效钙信号的能力降低。Panyi G[]等研究表明淋巴细胞上的钾通道调节淋巴细胞激活、增殖、分化和细胞因子的分泌等研究表明[1]：急性冠脉综合征患者外周血淋巴细胞中Kv1.3通道蛋白表达明显增高，从淋巴细胞钾通道水平进一步证实冠心病是一种炎症性疾病。从细胞离子通道水平证实高血压病可能是一种慢性炎症性疾病可能的发病机制—炎症学说从细胞离子通道水平为高血压病的防治提供新靶点。2．国内外研究现状2.1 高血压和炎症相关性的研究现状Stumpf C研究显示[12], 炎症标记物的血浆水平包括如CRP、细胞因子〔如肿瘤坏死因子α(TNF -α) 和IL - 6(MCP - 1) 〕以及黏附分子(如P选择蛋白和sICAM - 1) 与正常血压人比较, 在原发性高血压病人中这些指标是增加的。Sesso等[1]研究: 在未经治疗的收缩压≥140 mm Hg (1 mm Hg = 0. 133kPa)或舒张压≥90 mm Hg的女性高血压人群中,去除其它心血管危险因素后, CRP水平较正常上界3. 5 mg/L有明显升高,认为CRP可预测高血压病的发生提示炎症参与高血压病的发生发展。Niskanen[14]在随访11年期间已证实hs - CRP水平>3.0mg/L与hs - CRP水平< 1.0mg/ L相比发生高血压的风险增加。基质金属蛋白酶-9 (MMP-9)是一种炎症标志物，MMP-9是一种糖蛋白,可由中性粒细胞、单核细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞等多种细胞分泌。多项研究表明MMP-9 参与了高血压的形成[15-17]和心血管重塑。炎症与高血压相互影响,互为因果, 高血压通过增加诸如Ang Ⅱ、ET-1 、TNF-α、,而这种前炎症反应亦促进高血压进展,加剧高血压心肌纤维化及高血压血管重构,增加动脉粥样硬化的风险[18]。 血管紧张素II（AngⅡ）在EH的发生发展中起着关键作用。AngⅡ(RAAS) 的主要活性肽,在心血管疾病的发生发展中起重要作用。Schiffrin EL[8] 提出T淋巴细胞AngⅡ生成增多。研究表明