细胞机械应力响应生物学基础及机制探究进展.docVIP

细胞机械应力响应生物学基础及机制探究进展越来越多的研究表明，机械应力(mechanicalstress，Ms)在细胞增殖、分化、凋亡、基因表达以及组织生长、功能整合等生理过程和某些病理生理(如心肌肥大、动脉粥样硬化和皮肤扩张、骨折等创伤修复)过程中起着重要的作用。但是应力如何被细胞感受并传递至细胞内，最终导致细胞发生一系列生物学效应的确切响应机制仍处于探索阶段，并未完全阐明，本文就近年来细胞机械应力响应的生物学基础及机制研究进展综述如下。 1 细胞机械应力响应的生物学基础 1．1　细胞结构的张力完整性：张力完整性结构(stress integrality structure，SIS)由承受压力构件和一系列连续的张力构件相互连接组成。这种结构的稳定性取决于结构内部完整性的保持，因而被称为张力完整性。生物学研究表明，细胞的结构符合张力完整性原理，而且细胞骨架(cellularframework，CF)的张力完整性影响细胞的形状及功能。细胞骨架的张力完整性是细胞形变的主要决定因素。有关研究表明扁平细胞比圆形细胞DNA合成更为旺盛，说明细胞的变形是信息传递的重要环节。在机械应力的作用下细胞骨架的所有构件为了分散张力和压力而发生整体重排，从而导致细胞发生形变，细胞形状调节发出的调节信息以力的形式传递。因此，机械应力的变化可以通过细胞及其骨架内的力平衡而对细胞的生长和生化性质产生影响，即细胞受到来自体外的直接的力学刺激时，它的形态和功能都会发生改变。由于张力完整性结构中存在预应力，若对该结构中的某一构件施加应力，所有相互连接的构件包括距离很远的构件就会整体重排，从而导致线性硬化响应，即结构硬度的增加与施加应力的增加成正比。活细胞线性硬化以响应通过细胞表面受体传递的应力，力学信号再通过细胞骨架的几何形状或分子结构依赖于力的变化而转变为生化响应。研究发现，骨架重排可引起细胞形态的改变，细胞骨架作为细胞内的张力框架，通过与细胞膜上分子的直接联系，将力学受体上的分子扭曲力在细胞内传递分布，再经过效应分子的扭曲力将力学信号最终表现在效应点上。 1．2　整合素：细胞整合素是一类重要的细胞表面受体，其配体主要为细胞外基质蛋白(extracellularmatrix，ECM)，如胶原蛋白、纤粘连蛋白、层粘连蛋白等。整合素通过识别这些胞外基质蛋白，介导细胞与细胞、细胞与ECM的粘附反应并接受传导级联信号，在多种基本的病理生理过程中发挥重要作用。其β亚单位的胞内区不仅能与肌动蛋白结合的蛋白质如vinculin、talin、paxillin及－actinin反应，而且还能与聚焦粘附激酶(focaladhesion kinase，FAK)的氨基端反应，FAK进一步与各种信号分子反应，如C－Src、Graf(与FAK有关的GTP酶调控因子)、IP－3激酶等，这些信号分子又可进一步激活各种下游蛋白的级联反应，包括促有丝分裂原激活蛋白激酶(mitogen－activitatedprotein kinase，MAPK)，蛋白激酶c(proteinkinase C，PKC)和PIP－5激酶等。 目前，越来越多的研究表明整合素具有机械应力转导的功能，并且主要集中于整合素聚焦粘附区域，起到变机械力学信号为化学信号的作用。采用裱衬了纤粘连蛋白或含RGD肽的微球对细胞进行剪切加载，发现力信号可以直接传入细胞骨架(表现为细胞硬度指数随应变增大而增高)，而若微球未裱衬或裱衬其他非整合素的配体，则力信号不能直接传入细胞骨架。利用磁扭转细胞计，将机械应力直接作用于细胞表面受体证实，β1整合素能将力信号传递至细胞骨架，诱导聚焦粘附的形成，支持应力依赖性细胞硬度反应，这说明整合素是外力传向细胞骨架的通道，细胞通过其表面的整合素受体及时响应，以张力整和的形式将响应的机械力信号有选择地转换到细胞和核内的不同结构部件上，如聚焦粘附络合物中的信号分子、细胞膜中的离子通道、核糖体、核膜孔、染色体、甚至可能是单个基因，实现力化学转化，从而调节细胞的生理机能，对维持细胞的生长和影响细胞的功能产生调控作用。 1．3　第二信使系统：细胞感受机械应力之后可生成一系列的第二信使分子，比如Ca2+，cAMP、PKC和IP3等。机械牵拉或剪应力作用可使成骨细胞和一些力敏感细胞(如血管内皮细胞)胞内Ca2+浓度迅速增高，Duncan等人的工作表明，应力诱导的成骨细胞胞内Ca2+浓度增高，至少部分通过应力敏感离子通道，且牵拉可使其电导增加并变得对机械刺激更为敏感。机械应变和剪应力亦均可诱导胞内IP3浓度增高，而IP3可以动员胞内钙库的释放，从而使胞内Ca2+十浓度增高。机械牵拉和剪应力均可使胞内cAMP浓度增高，而cAMP浓度的增高与力刺激诱导的细胞增殖和基质合成密切相关。机械刺激可在2