脂肪细胞因子及胰岛素抵抗关系探究进展.docVIP

脂肪细胞因子及胰岛素抵抗关系探究进展关键词 瘦素 脂联素 肿瘤坏死因子α 抵抗素 胰岛素抵抗?? 瘦素与IR? 目前研究认为瘦素受体与胰岛素抵抗（IR）关系密切。位于下丘脑的瘦素受体与瘦素结合后,使下丘脑弓状核分泌神经α减少,从而降低INS水平,改善IR；而位于胰岛β细胞上的瘦素受体与瘦素结合后,则能抑制葡萄糖刺激的胰岛素（INS）分泌,对糖耐量异常和2型糖尿病（DM）病人的血INS水平、血糖均有一定的影响。瘦素可以促进糖、脂代谢, 可能是一种抗DM激素。在IR人群中瘦素水平明显升高, 其增高水平与IR 水平相当,这可能是由于长期的高INS血症刺激的结果。因为胰岛细胞中存在瘦素受体,瘦素可直接抑制INS的释放;INS则对瘦素的释放有促进作用。肥胖患者体重减轻后,INS敏感性增加,瘦素水平下降。瘦素受体基因突变可导致瘦素受体蛋白异常或不同能力的信号受体产生,与瘦素结合发生障碍。瘦素信号传导通路缺陷，出现周围组织的瘦素抵抗，破坏了脂肪-INS轴的反馈调节系统，从而产生IR。? 脂联素与IR? 近期研究表明，脂联素作为脂肪细胞分泌的一种蛋白质，与肥胖、IR和2型DM等的发病密切相关。? Stumvoll等研究发现, 脂联素能减低小鼠餐后血清游离脂肪酸（FFA）, 增强肝细胞对INS的敏感性, 从而抑制肝葡萄糖输出; 改善肝和外周组织的IR。Yamauchi等还在体内和体外实验发现,脂联素刺激肌细胞中丝氨酸的磷酸化、脂肪酸的氧化、葡萄糖的摄取和乳酸盐的生成都与AMPK 的活化有关;当AMPK活性被抑制时,脂联素产生的这些效应也均被抑制。这提示由脂联素刺激的葡萄糖利用和脂肪酸氧化可能是通过AMPK 的介导完成的。脂联素可能通过四个机制改善INS的敏感性：①增加脂肪酸氧化；②促进INS受体及受体后水平信号的传导；③抑制葡萄糖异生；④抑制脂肪组织TNF-α信号传导。总之，以上结果显示脂联素在肥胖、IR及2型DM中扮演了重要的角色，是潜在的INS增敏剂，链接着脂肪组织和整体的糖代谢。? 肿瘤坏死因子α（TNF-α）与IR? 脂肪细胞分泌的TNF-α调节脂肪细胞代谢，可能是导致肥胖及IR的关键因子。有研究表明，在IR的肥胖鼠动物模型脂肪组织中，存在着TNF-α的过度表达，其脂肪细胞TNF-αmRNA水平比对照组高2~3倍，而不伴有IR的小鼠模型中TNF-αmRNA水平不增高，从而提示TNF-α脂肪细胞的异常表达与IR密切相关。人体研究表明，IR的肥胖个体脂肪组织表达的TNF-αmRNA及TNF-α均增多，且与空腹血浆INS水平成正相关。在IR的病人中,除了脂肪组织TNF-α的转录和表达增高外,肌肉组织的TNF-α的转录和表达也较正常人增高。IR和DM的大鼠和人肌肉组织TNF-α表达量是INS敏感个体的4 倍；葡萄糖处理能力和TNF-α量之间存在明显的负相关。TNF-α可能通过多种机制诱导IR：①TNF-α通过阻断胰岛素受体底物-1（IRS-1）来影响INS受体后的信号传导；②TNF-α还能抑制脂肪细胞中IRS-1、GLUT-4、PPAR-γ等基因转录；③TNF-α能增加激素敏感性脂蛋白脂酶的活性,促进脂肪分解、FFA 释放,使肝糖输出增加、外周葡萄糖利用减少,减少脂肪细胞数目,诱导其凋亡。TNFα导致IR的详细机制尚有待进一步研究。? 抵抗素与IR? 抵抗素又称脂肪组织特异分泌因子，2001年由Steppan等人通过噻唑烷类INS增敏作用的动物试验所发现，相对分子量12.5kDa，为富含半胱氨酸的肽类激素。其作用是对抗INS，使血糖水平升高，脂肪细胞增生繁殖而致肥胖，其作用机制可能是与INS敏感组织上的受体结合，对INS信号通路的一个或几个位点起作用。因此，人们提出抵抗素在IR中可能扮演了某种角色，可导致IR，与肥胖的DM有关系。? 抵抗素可能是一种联系肥胖和DM的激素。Steppan等分别给饮食诱导产生的肥胖型小鼠、IR小鼠和高血脂小鼠使用抵抗素的抗体，可显著缓解这些动物的高血糖症，其脂肪组织对内源性INS的敏感性也有明显增强。反之，给正常小鼠腹腔注射重组抵抗素，可呈剂量依赖性地增加动物的血糖水平和INS水平。提示抵抗素可能介导肥胖相关的IR。抵抗素引起IR的制为抵抗素抑制AMPK的活化及磷酸化，从而对肝的糖代谢产生影响。但抵抗素与IR的关系目前仍存在争议。Way等提出了不同的观点，他们认为在啮齿类肥胖动物抵抗素表达明显降低。Fukui和Motojime研究发现，肥胖时基础抵抗素mRNA表达受抑制，提示抵抗素不是连接肥胖和糖尿病的重要激素。Nagaev等检测了42例INS敏感性不同的个体及2型DM患者脂肪组织抵抗素基因的表达，发现抵抗素在健康者、IR者及2型DM患者间表达无显著性差异