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第二十章 性别决定基因鉴定及性染色体进化 性别决定机制的探讨一直是生命科学研究中最具吸引力和最热门的领域之一。对两性生物而言，性别决定与分化是个体正常发育和生存不可缺少的一环，也是种族得以繁衍延续的物质基础。自古以来，关于性别决定的稀奇古怪的说法很多。随着科学技术的发展，人们认识到雌性和雄性个体在形态、生理和行为的许多特征及基因产物上都有很大的差异，然而它们在遗传信息上绝大部分是一致的，这就更引起了人们的兴趣，去揭示其中的奥秘。至今，对性别决定机制的研究已经形成了由遗传学、发育生物学、分子生物学及进化等多学科交叉的前沿研究领域。性别发育是一个多基因调控的复杂的分化事件，是对两套可轮换的遗传程序之一的精确决定和执行，而其分子机制及其多样性使得性别决定机制的研究成为有关胚胎发育过程中分子调节开关如何起作用的一个丰富的信息源泉。 发育生物学家的目标是追溯出性别决定和分化的基因通路，并以性别决定机制作为一种模式去理解发育的各个过程。同时，研究人员也致力于研究在大脑中是如何导致产生特殊的性行为，以及在不同的生物中，进化是如何产生截然不同的机制而最终获得相同的结果。在无脊椎动物中，研究人员以果蝇和线虫为实验对象，已接近实现这个目标，可绘制出详细的信号传导过程，其研究领先于脊椎动物；在低等脊椎动物中，性染色体的分化程度较低，而且其性别决定受环境的影响较大，研究人员在此领域中一直没有获得突破性进展；在哺乳动物中，已经克隆了一些调控性别决定和分化的基因，追溯出性别分化早期的一部分信号通路，并先后提出了一系列模型来解释哺乳动物的性别决定机制 。由于线虫和果蝇决定性别分化的基因完全不同，哺乳动物又具有不相关的第三套基因，这使得研究人员还无法应用从简单生物中所获得的信息来指导对高等生物的研究（Marx, 1995） 第一节 哺乳动物的性别决定 一、性别决定基因的鉴定 50年代确立了哺乳动物性别决定的两条规律：第一，性腺的分化决定了性别的分化，这条规律是通过一系列胎兔阉割实验确立的；第二，Y染色体决定雄性，这条规律是在发现性逆转病人的基础上确立的。哺乳动物性别决定基因的鉴定主要也是来自于对性反转动物的研究。事实上经过对性逆转病人三十多年的研究，通过对H-Y抗原、ZFY等睾丸决定因子（testis-determining factor, TDF）1990年，才由Sinclair等克隆到人类Y染色体该区域内的一个新的候选基因SRY（Sex-determining region Y）Y染色体相应区域找到了类似基因Sry（Gudday et al., 1990）。经过SRY转基因小鼠实验及对SRY表达特征和保守性分析证实，SRY基因就是TDF（Gudday et al., 1990）。SRY基因具有高度进化保守性，在其它较广泛的物种中也发现了SRY的同源基因，包括果蝇、两栖类、鸟类、北美鱼和其它哺乳动物。SRY盒基因的发现及其保守性为性别决定机制等的研究提出了新的研究课题。到具有更低等的进化地位的动物中去寻找性别决定基因或其祖先基因，从进化途径来阐明性别分化发育机制，是该领域研究的热点前沿课题。 SRY基因的发现是哺乳动物性别决定这个研究领域的一项重大突破。然而，最近的研究发现X染色体和常染色体上某些位点的突变也和性逆转有关，这意味着还存在着另一些基因介入了性别决定。近年来，人们已克隆了许多涉及性别决定的基因。至今为止，在哺乳动物中已分离鉴定了一些性别决定基因（表20-1）。 表20-1 哺乳动物中已发现的性别决定基因 基因 基因功能 缩写 全称 SRY （Sry） sex-determining region Y MIH （AMH〕 Mullerian inhibiting substance 使雄性体内的副中肾管退化，阻止其发育成雌性生殖器 Sox9 SRY box gene 9 与人类睾丸决定有关，突变可导致产生46XY性反转 WT1 Wilm tumor gene 1 可能在性别分化的早期参与SRY的激活 SF－1 steroidogenic factor 1 可能是AMH基因的直接调控者，是AMH基因激活所必需的，在Sry表达之前启动性腺和肾上腺的发育 DAX－1 DSS-AHC critical region on the X chromosome ,gene 1 决定雌性发育，SRY仅能抑制其一份剂量 RBM RNA binding motif 精子细胞发生 DAZ Deleted in Azooepermia 精子细胞发生 SOX-5 SRY box gene 5 精子细胞发生 SOX-6 SRY box gene 6 精子细胞发生 SOX-17 SRY box gene 17 精子细