骨髓间充质干细胞在前列腺癌发展中作用和机制得研究.pdf

骨髓间充质干细胞在前列腺癌发展中的作用及机制研究 摘 要 【研究背景及目的】 cancer)是发生于男性前列腺组织中的恶性肿瘤，是前列腺腺 前列腺癌(prostate 泡细胞异常无序生长的结果。前列腺癌的发病率具有明显的地理和种族差异。在欧美 等发达国家和地区，它是男性最常见的恶性肿瘤，其死亡率居各种癌症的第二位，仅 次于肺癌；在亚洲，其发病率低于西方国家，但近年来呈迅速上升趋势。炎症是人体 对外界的环境有害刺激(例如化学、物理、生物因素)的反应，包括生理性反应和病理 性反应。创伤修复属于生理性的炎症反应，而病理性的炎症反应则几乎涉及了所有的 疾病类型。业已证明在肿瘤发生发展过程中炎症是伴随始终的，如乙肝病毒感染导致 的肝脏炎症与肝癌密切相关，慢性胆囊炎和胆结石与胆囊癌的发生亦密切相关，幽门 螺旋杆菌(HP)所导致的胃溃疡已经被确认为是促进胃癌发生发展的重要的致癌因 素。我们也同样相信前列腺癌的发生发展也与炎症有着密不可分的关系。与上述现象 相矛盾的是炎症的产生往往意味着产生了免疫反应，而特异性和非特异性的免疫杀伤 对于肿瘤的生长是不利的。炎症微环境究竟如何影响肿瘤的发生发展目前仍无定论。 stem cells，MSCs)是一种具有多种分化潜能的 骨髓问充质干细胞(mesenchymal 非造血干细胞，主要存在于骨髓中。以往的研究证实MSCs的功能主要集中在它能够 向损伤部位趋化并修复损伤，因此有学者将其作为基因治疗药物进行开发，应用于结 缔组织类疾病和骨损伤等的治疗，并取得了一定疗效。随着研究的深入，研究者又发 现MSCs具有向多种恶性肿瘤局部特异性趋化并促进其生长的特性，提示MSCs可能 扮演着双刃剑的作用。研究者应该重新评价MSCs在疾病当中所起到的作用。恶性肿 瘤被称做是永不愈合的慢性损伤，其局部微环境与损伤的组织环境相类似。目前已有 众多研究数据证明MSCs可以被不断地被募集至实体肿瘤部位。那么肿瘤炎症微环境 中的MSCs对肿瘤生长会产生什么样的影响尚不得而知。 近年来，MSCs由于其免疫抑制功能而受到了很多的关注，但MSCs免疫抑制机理 尚未达成统一的认识。有研究发现野生型小鼠的MSCs并无免疫抑制功能，而在炎症 因子诱导下可产生免疫抑制作用。上述结果提示，MSCs若处于炎症微环境中将有可 能被诱导产生免疫抑制作用，从而抑制炎症细胞的功能。因此肿瘤炎症微环境可能诱 导MSCs产生免疫抑制作用，从而协助肿瘤逃避免疫监视进而促进肿瘤生长。 前列腺癌的高复发、高转移率严重影响了病人的生存时间。肿瘤细胞逃脱免疫监 控是肿瘤复发转移的重要影响因素之一，因此研究肿瘤细胞逃脱免疫的机制就具有重 要的临床意义。已有研究表明肿瘤微环境中MSCs对黑色素细胞瘤、肝癌、乳腺癌能 第二军医人学博_f：学位论文 起到免疫抑制的作用，但在前列腺癌中是否也同样存在着骨髓间充质干细胞，这些细 胞是够也发挥着与其他恶性肿瘤相同的免疫抑制的作用，以及这些细胞在体内是如何 大量增殖并趋化到恶性肿瘤组织中发挥其作用的，目前尚不得而知。 血管系统重建伴随着前列腺癌发展的始终。在此过程中处于肿瘤微环境中的细胞 必然分泌大量的与血管生成有关的细胞因子，如IL．6，IL．8，PDGF等。已知的体外 向受损部位趋化、募集是一个持续、动态的过程，只要有病因和炎症微环境的存在， MSCs就会持续的向受损部位趋化、募集。为了满足源源不断的、大量的细胞需要， 就必然有某种调控机制来促使骨髓中的MSCs进行自我增殖，从而不断的补充细胞。 基于上述结果，我们提出假设，在前列腺癌的发展过程中，其大量分泌的促血管生成 因子如PDGF等可能就是肩动骨髓中MSCs源源不断增殖的重要原因之一。 另外，在体内MSCs趋化动员的过程中，随着骨髓中MSCs的源源不断增殖，还需 要有某些持续的机制调节增殖的MSCs移出骨髓进入外周血循环，随着血液的流动趋 化、募集到慢性炎症的部位。目前研究显示此过程受到趋化因子家族成员及其受体的 调控，其中CC．趋化家族和CXC．趋化家族最为重要。但这些细胞因子的作用并不具有 普遍性，不同恶性肿瘤或器官、组织的慢性损伤，其起主要作用的趋化因子及其受体 并不完全相同。而究竟是何种趋化因子在前列腺癌的发展过程中扮演着影响 BM．