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郑州大学2007届硕士研究生论文(正文) TIMP-1过表达对肾脏缺觑，再灌注损伤炎症反应的影响 及其机制探讨 TIMP-1过表达对肾脏缺血／再灌注损伤炎症反应的影响 及其机制探讨 研究生：刘学武 导师：邵风民教授 陈香美教授 郑州大学第一附属医院肾内科 河南郑州450052 前 言 肾脏I／R损伤引起的急性肾功能衰竭在临床上非常多见111，缺血后再灌导致严重 的器官损伤和功能障碍。炎症被认为是器官受到I／R损伤最重要的原因之一【2l。缺血 诱发炎症和器官损害的机制还不清楚。凋亡和炎症被认为是肾脏I／R损伤重要因素。 在小鼠肾脏I／R模型中细胞凋亡直接或间接显著促进了肾脏]／R损伤诱导的炎症，进 而减轻了后续组织损害，这提示抑制了肾脏I／R损伤早期的凋亡就抑制了后续炎症反 应【邹。 肾脏!／R损伤刺激肾小球明胶酶表达和活性增高促进了肾小球损伤，缺血期 异抑制剂没有改善肾脏I／R损伤的肾功能附捌，这显示MMPs在肾脏I／R损伤机制中不 是主要损伤因素。 黏附分子在肾脏班t损伤炎症中起重要因素，ICAM．1和VCAM．1是黏附分子 究还不清楚川。VCAM．1属于免疫球蛋白超家族成员，与整合素家族ⅥA_4相结合 参与淋巴细胞活化和黏附，还对粒细胞迁移通过内皮至关重要，增加了单核细胞黏附 子还不明确17J。 基质金属蛋白酶组织抑制剂是基质金属蛋白酶的天然抑制剂，其主要功能是参 郑州大学200／届硕士研究生论文(正文) TIMP．1过表达对肾脏缺血，再灌注损伤炎症反应的影响 及其机制探讨 与细胞外基质的组织重塑，但众多研究显示，TIMP$尚具有MMPs抑制之外的多种 功能包括影响类固醇激素合成【91、抑铝8血管生成【埘、改变细胞表型以及抗凋亡促增殖 作用【n】。TIMP．1体外抑制了B细胞凋亡【埘，1IMP．1过表达有效治疗了缺血性心肌 病【廿l，TIMP。1过表达在胰腺癌减慢肿瘤生长、减少了转移和抑制血管生成【14】。 米诺环素是一类半合成四环素，在炎症研究中，它能够通过抑制MMPs家族中 中能够抑制MMP．9的表达来减轻损伤【16,17,181，在肾脏腿模型中，抑制了凋亡和炎 症，还抑制了肾脏血管周围MMPs的表达减轻了肾脏微血管漏出【19．20l。 TIMP-1对肾脏丑R损伤诱导的炎症是否具有抑制作用尚未见报道。根据我实验 室前期工作TIMP-1过表达对肾脏I／R损伤诱导的肾小管上皮细胞凋亡具有抑制作用， 强力霉素抑制了肾脏I／R损伤中MMP2、MMP9活性，但并未能减少肾小管上皮细胞 凋亡，对肾脏I／R损伤改善不明显，提示TIMP．1对肾脏FR损伤所诱导肾小管上皮 细胞凋亡的抑制作用并不通过其MMPs抑制作用实现。 通过抑制VCAM-1来减轻肾脏I／R损伤诱导的炎症的新机制。用米诺环素抑制MMPs 表达，而不影响TIMP．1活性，进一步验证TIMP．1过表达对肾脏I／P．损伤诱导的炎 症是促进还是抑制作用，探讨TIMP．1除了抑制MMPs作用之外新的机制。 本研究1．采用纯系人TIMP．1转基因小鼠建立肾脏I／R损伤模型，以野生型小 鼠为对照，观察VCAM．1在TIMP．1过表达对肾脏I／R损伤诱导炎症中的变化，从而 就TIMP·1是否对肾脏FR损伤诱导的炎症具有抑制作用进行探讨。2．我们选用与强 力霉素同样抑制MM_P$而抑炎作用更强的米诺环素干预后与野生型比较，来观察 VCAM．1在肾脏班t损伤诱导炎症中的变化，进一步证实TIMP．1过表达对肾脏l／R 损伤诱导的炎症是促进还是抑制作用。 2 郑州大学2007届硕士研究生论文(正文) TIMP．1过表达对肾脏缺脚再灌注损伤炎症反应的影响 及其机制探讨