二磷酸果糖的脑保护作用研究进展.docVIP

1,6-二磷酸果糖的脑保护作用研究进展 袁宝莉，宋晓红，李瑞林 （西安交通大学第二医院儿科，陕西西安710004） 摘 要 1,6-二磷酸果糖是葡萄糖分解代谢的产物，近年来被广泛用于心、肾、肝、脑的缺血性治疗。该文综述了1,6-二磷酸果糖的脑保护作用机制剂量范围及其应用，探讨对临床缺血性脑疾患的治疗意义。 关键词 1,6-二磷酸果糖；钙离子；缺血性脑损伤 1,6-二磷酸果糖（fructose-1 , 6- dip hosphate, FDP；or fructose-1 ,6-bisphosphate , FBP）是葡萄糖分解代谢的中间产物，在体外经静脉注射后可广泛分布于心、肾、肝、脑等器官。自上世纪70年代开始，FDP就被广泛应用于心脏骤停、心肌梗死、心肌缺血及肾脏缺血等的治疗上[ 1，2 ]。但直到80年代后期，研究人员才发现FDP可以通过血脑屏障被中枢神经系统代谢，并且它对于脑功能的保护和恢复具有独特作用，于是学术界开始了对FDP应用于脑血管疾病的实验性研究。这为目前尚未有特效治疗的缺血性脑损伤开拓了一条新思路。 1. 1,6-二磷酸果糖的作用机制 学术界对于FDP的脑保护作用机制一直存在三种假设。第一种由Markov等（1981年）提出，认为机体将摄入的FDP作为一种高能物质及糖酵解的调节剂，以此来加强无氧代谢； 第二种由Galzigna等（1989年）提出，认为FDP并未进入到细胞内发挥作用，它通过改变离子流动包括氢离子（H+）流动来调节细胞内PH值;第三种说法（1992年）认为FDP通过鳌合血清中游离钙离子（Ca 2+ ）来减少进入细胞内的Ca2+ 譬如FDP可以减少心肌组织Ca2+ 摄入来减少游离Ca2+ ；此外尚存在有其他一些假说，不一一详述。近年来学者们在上述假说的基础上，运用体外细胞培养技术及其他高科技手段对FDP的作用机制进行探索，已取得一定进展。 1 .1稳定细胞内Ca2+ ，维持内环境稳定 Ca2+ 内流是细胞破环的主要原因，FDP通过减少由缺氧导致的神经元胞浆内的Ca2+ 上调来发挥神经保护作用[ 3 ] 。此作用依赖于细胞膜，确切的说是细胞膜所介导的神经保护信号通路，该通路包含磷脂酶c，细胞内Ca2+ 及蛋白激酶。FDP激活磷脂酶c后活化该通路，通过维持细胞内Ca2+ 处于较低水平，来保持细胞膜完整性并减少细胞死亡。 FDP通过磷脂酶c，细胞内Ca2+ 及蛋白激酶通路保护神经元免于损害的作用方式类似于诸如胰岛素样生长因子（insulirrlike growth factor ,IGF）、神经营养因子（neurotrophin-3，NF-3）的作用方式。具体机制尚未完全明了，目前尚不能排除此通路所介导的延迟性神经保护作用，抑或是通过改变离子通道活动性而影响Ca2+内流的急性效应。FDP是膜脂质水解的有力促进剂，它作用于此通路的同时促进膜脂质水解，但二者并不矛盾。膜脂质水解产物中的三磷酸肌醇（inositol triphosphate）和二酞甘油（diacylglycerol）作用于细胞内的Ca2+ 库后，活化的几种蛋白激酶可以促进神经保护基因表达，借此来发挥神经保护的瀑布效应。 FDP减少由缺氧导致的神经元胞浆内Ca2+ 上调作用，与神经元的年龄、周围环境中葡萄糖的存在与否均无关系，并且FDP通过稳定Ca2+ 来维持内环境稳定的作用并非通过抑制 谷氨基酸受体而获得。FDP可以部分的与血清中游离Ca2+ 鳌合，使得可利用的Ca2+ 减少从而减少缺氧时细胞内Ca2+ 的摄入。但FDP稳定内环境的作用主要是通过磷脂酶c、细胞内Ca2+ 及蛋白激酶这一通路的，鳌合仅占一小部分。无论细胞外环境中的Ca2+ 多少甚至没有，FDP都可以发挥其作用，并不依赖于细胞外的Ca2+ 。当然FDP稳定细胞内Ca 2+ 浓度的作用或许也有抑制其他Ca2+ 流入途径或释放途径的作用，尚需进一步研究。 1 .2调节代谢，保存三磷酸腺苷 Farias等（1990年）曾提出，FDP在缺氧状态下可以充当高能酵解底物，当细胞摄入外源性FDP后可以促进酵解、增强产能。但这种假说和最近的研究相悖，将同位素13C标记的FDP注入体内的研究表明缺氧或是正常脑组织的细胞内均没有明显FDP代谢。既然FDP这种大分子化合物不能通过细胞膜，也不能在细胞内代谢，那就不能认为FDP可以增强脑组织无氧代谢并增加三磷酸腺苷（ATP）含量。 Izu mi等[ 4 ]为了验证FDP是否可作为中枢神经系统的高能底物，在限糖状态下，给大鼠海马区予FDP，发现FDP并不能保证海马CAI区锥体细胞的突触传递及形态完整，但却能减轻神经元变性。进一步研究发现，FDP可减轻NMDA（ N-甲基-D天冬氨酸）受体介导的