抑制血管生成和肿瘤治疗.docxVIP

抑制血管生成与肿瘤治疗肿瘤的生长是血管生成依赖性的，通过抑制肿瘤血管的生成应该可以达到抑制肿瘤生长与转移的目的。肿瘤血管的生成是一个多步骤的过程，阻断其中任何一步，都将可能阻止肿瘤血管生成，因此肿瘤的血管系统己成为一个崭新的抗肿瘤治疗靶点。如抑制促血管生成因子与相应受体结合，阻断信号传导通路，抑制内皮细胞的生长;抑制降解基底膜的酶的活性，组织内皮细胞向外移动形成细胞索，抑制血管形成;抑制破坏茹附分子，使内皮细胞无法与基底膜乳附，抑制形成管腔等，这些手段均可有效阻断血管的生成。肿瘤血管生成抑制剂作用于肿瘤内皮细胞，阻止其增殖、迁移、出芽及形成新生血管，并诱导不成熟内皮细胞趋向凋亡，抑制肿瘤生成与转移，具有良好的特异性与针对性。近年来，这类抑制剂的研究已取得新的进展，有望成为抗肿瘤治疗的新方法。虽然到目前为止，还没有一种抗血管生成的药物能够单独消退肿瘤，但这些药物能够延缓肿瘤生长进程，使其更加稳定，而且与别的抗肿瘤药物合用，有明显的协同作用。一、血管内皮生长因子与肿瘤治疗由于VEGF是目前发现的诱导肿瘤血管形成作用最强与最具特异性的生长因子，故VEGF/VEGFR信号转导通路被认为是最有前途的靶点。而大量的研究结果也表明，抑制VEGF的表达或者活性在动物以及人类肿瘤中均能取得直接迅速的抗血管生成的作用。对目前正在进行临床前期研究以及临床试验的VEGF药物，根据其作用靶点的部位不同分为以下几类:①针对内源性VEGF的抗体，如bevacizumab ( BV ).BV 是一种人工合成的VEGF单抗，2004年被美国食品药物管理局批准与5-氟尿啼陡合用作为转移性结直肠癌的一线用药。除了结直肠癌，BV在治疗转移性乳腺癌、进展型或转移性非小细胞型肺癌等应用中也取得了一定的疗效。研究者认为，BV主要是通过抑制新生血管生成，阻断肿瘤血供，进而诱导肿瘤细胞凋亡，并认为这样的治疗效果更加符合生理性细胞的死亡过程，减少了传统化疗药物的毒副作用。②针对血管内皮生长因子受体(VEGFR)并与之相结合的小分子VEGF抑制物，这类药物能竞争性地与VEGFR相结合，并阻断VEGF信号转导。如BAY43一9006，SU541fi, SLi11248, PTK787/K222;i84等。BAY43一9006已干2005年被美国食品药物管理局批准应用于进展型肾癌等。SU5416是一种新合成的VEGF受体VEGFR一2酩氨酸激酶抑制物，可明显抑制肿瘤血管生成，阻断其血供，进而诱导肿瘤细胞凋亡，使肿瘤从大到小处于休眠状态，目前川期临床试验正在进行中。③可溶性VEGF受体类似物，如VEGF Trapo VEGF Trap,是由VEGFRI,VEGFR2的胞外段与人Y免疫球蛋白Fc段融合产生的蛋白，其与VEGF有极强的结合能力，并抑制其活性，目前已经应用于多种实体癌与淋巴瘤的I期实验研究。二、血管生成素与杭肿瘤治疗 Oliner等利用抗体与肤段一Fc融合蛋白有效地、选择性地抑制人血管生成素-2(Ang一2)与其受体Tie2的相互作用，发现荷瘤小鼠经过研制出的Ang一2阻断剂系统治疗后表现为肿瘤生长停滞，一定数量带瘤小鼠体内所有可测量肿瘤消除，同时伴有内皮细胞增生的下降。抗Ang一2治疗也阻止了VEGF引起的小鼠角膜血管形成模型的新血管形成。而Ang一2在无VEC}F的情况下，其破坏血管形成、促进血管退化的作用为肿瘤的抗血管新生治疗提供了一条新的途径。相信随着对Ang研究的不断进展，Ang一2阻断剂对肿瘤的靶向治疗必将成为传统手术、放疗、化疗不可缺少的补充手段。三、基质金属蛋白酶 MMPs)与抗肿瘤血管生成由于MMPs在血管生成中的重要作用，MMP抑制剂己经被应用于病理性血管生成的治疗。研究发现，内源性的MMPs抑制因TIMP，具有明显的抗血管形成的作用。例如，TIMP一1可抑制VEGF诱导与非诱导状态下血管内皮细胞的迁移. TIMP-2能够抑制VEGF诱导的内皮细胞增殖，TIMP-3可以阻止受到刺激的内皮细胞的迁移与增殖，TIMP-4可以在体外基膜提取物Matrigel中抑制内皮细胞管腔的形成等。除了内源性的MMP抑制剂以外，一些合成的MMP抑制剂(MMP inhibitors,MMPIs)也显示出抗血管形成的活性。最早设计的MMPIs是以胶原肤为主体，并含有一个锌结合半分子经脂酸的分子，具有抑制MMPs酶活性的功能。研究表明，BHPA对于纤维肉瘤诱导的血管形成有较强的抑制作用，该药物对于其他恶性肿瘤细胞的生长与肝转移也有明显的抑制作用。另外一种以肤一经厉酸结构为基础的基质金属蛋白酶抑制剂KI3- 87785，对MMP一1,MMP一3与MMP一9具有较强的抑制作用，能够明显抑制小鼠结肠腺癌所诱导的血管生成、肿瘤生长与肺部转移灶的形成。其他的在体内具有抗血管生成作用的