表观遗传大豆异黄酮综述.doc

大豆异黄酮的抗肿瘤作用机制 摘要：大豆异黄酮是大豆生长中形成的一类次生代谢产物，它所显示出的抗肿瘤作用受到了人们的关注。其中，大豆异黄酮的抗肿瘤作用的一些机制，如：雌激素样作用、抑制细胞分裂与增殖、诱导凋亡、抗氧化，以及抑制肿瘤组织血管增长。这些已经经过试验证明，确实存在，并应用到实践中。但仍有一些深入的问题需要我们进一步的研究来明确。 关键词：大豆异黄酮；抗肿瘤作用；机制 植物雌激素(phytoestrogens)为杂环多酚类化合物，它是一种具有弱雌激素作用的植物成分，主要包括了异黄酮(isoflavone)、木脂素(lignan)和香豆雌酚(coumestrol)3大类，其中大豆异黄酮是尤其引人关注的一类植物雌激素。大豆异黄酮是大豆生长中形成的一类次生代谢产物，包含染料木苷(genistin)、染料木黄酮(genistein)、黄豆苷(daidzin)和黄豆苷元(daidzein)等12种成分[1]。 大豆异黄酮是大豆中重要的非营养素成分，近年来研究显示其具有抗氧化、抗肿瘤、保护心血管、防治骨质疏松等作用。因而，大豆异黄酮的研究成为了近年来的一个热点问题。而它的抗肿瘤作用更是受到了重视[2]。 大豆异黄酮的结构 异黄酮的化学结构已经明确，其基本骨架为3-苯基苯并二氢呋喃，共有12种异构体，其中3种为苷元形式，即染料木素（金雀异黄素）、大豆黄素以及黄豆黄素，还有9种葡萄糖苷形式。在天然情况下，它们大多都是以β-葡萄糖苷的形式存在。近年来，发现大豆异黄酮类化合物可分为游离型和结合型的糖苷这两类。结合型糖苷的主要形式为葡萄糖苷型、乙酰基葡萄糖苷型和丙二酰基葡萄糖苷型[3]。 2．大豆异黄酮类化合物的理化性质 大豆异黄酮类化合物在通常情况下为固体，熔点大都在100℃以上，常温下性质稳定，易于贮存。易溶于氯仿、N，N-二甲基甲酰胺等有机溶剂，不溶于水、甲醇等极性溶剂[4]。 3．抗肿瘤的机制 3．1雌激素样作用 大豆异黄酮的结构类似雌二醇，能低亲和地结合雌激素受体（ER）ER，从而可减轻雌激素的促细胞增殖作用，降低与雌激素有关的肿瘤发病危险性。大豆异黄酮还可增加性激素结合球蛋白（SHBG）（PTK）PTK活性增高，从而抑制细胞的有丝分裂和肿瘤转移。酪氨酸蛋白激酶是生长因子的受体，一旦此受体活性受到抑制，就会影响到促有丝分裂信号的传导，从而抑制细胞的生长增殖。多数学者认为大豆异黄酮抑制PTK活性是其抗肿瘤活性的重要分子机制。染料木素对肝细胞生长因子（HGF）（EGFREGFR引起的受体磷酸化和肿瘤细胞增殖，从而抑制该类肿瘤细胞的生长。肝细胞生长因子（HGF）又叫扩散因子，它是酪氨酸激酶细胞膜表面受体的配体，由原癌基因MET表达。染料木素可阻断HGF诱导的粘附作用并呈剂量依赖性，故染料木素可通过HGF对肿瘤细胞产生抑制作用[6]。 拓扑异构酶II参与DNA的复制、转录和细胞有丝分裂的过程，该酶受抑制可能会影响细胞分裂及增殖。大豆异黄酮是通过稳定DNA-拓扑异构酶II复合物而抑制酶活性，导致DNA单链或双链断裂，不能再度连接，进而引起细胞生长、抑制或死亡的。然而，大豆异黄酮在抑制肿瘤细胞增殖IC50时，很少观察到DNA的损伤，表明其抑制拓扑异构酶Ⅱ活性无关，此现象也可能是因为大豆异黄酮抑制拓扑异构酶Ⅱ诱发的DNA损伤程度太轻而不能检测出来的缘故，故拓扑异构酶活性抑制在染料木素抑制肿瘤细胞增殖中的意义尚需进一步探讨[7]。 大豆异黄酮对体外培养细胞的细胞周期有干扰作用，异黄酮浓度高低对细胞的作用不同。低剂量使细胞周期阻滞于G2/M期，而在高剂量时则扰乱了S期的进行，并可诱发产生细胞程度性凋亡。大豆异黄酮通过激活细胞凋亡的信号传导途径可能是抗癌的一种机制。 细胞的增殖是通过细胞周期实现的，而细胞周期的调控则主要由细胞周期蛋白来完成。大豆异黄酮抑制了细胞周期蛋白B1（cyclinB1）及细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶2 （CDC2）的表达，阻止了cyclinB1/ CDC2复合物的形成，cyclinB1在G1期高表达，从G1期进入S期时cyclinB1与CDC2形成复合物才能使细胞周期正常进行。因此，cyclinB1/ CDC2不能形成会使细胞不能从G2 期过渡到M期，而停滞在G2。大豆异黄酮诱导细胞凋亡的主要机制是其调节了凋亡相关基因的表达，如bcl_2、bax。bcl_2的功能主要是抑制细胞凋亡，延长细胞寿命，而基本不影响细胞周期和分化；bax的功能和bcl_2相反。大豆异黄酮通过一系列机制可显著下调bcl_2的表达，而上调bax的表达，从而诱导细胞凋亡。此外，它还调节其他凋亡相关基因如p21WAF/ CIP1、p53 、Wee1DNA、RNA、蛋白质等生物大分子的氧化应激损伤，导致细胞突变和癌变的发生。 大豆异黄酮的苷元，特别是主