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氧化氮及一氧化氮合酶及肝病 　　　一氧化氮(NO)是普遍存在于脊椎动物各种细胞中的一种生物介质，是细胞间信息传递的重要调节因子，作为第二信使和神经递质起着各种不同的功能。NO参与机体生理及病理过程，其对疾病发生及发展的影响是近年来研究的热点。现就有关NO及一氧化氮合酶(NOS)在肝病中的作用作一综述。 　　一、NO及NOS在肝脏中的一般介绍 　　NO是脂溶性气体物质，由NOS催化L-精氨酸生成。体内半衰期仅1～5秒，可被氧自由基、氢醌、血红蛋白等结合而灭活，于有氧条件下生成稳定的代谢产物硝酸盐和亚硝酸盐。NOS是NO生物合成的关键限速酶，肝脏有2种类型NOS，原生型(cNOS)和诱生型(iNOS)，前者分布于内皮细胞和血小板等处，合成NO的生物效应以生理状态下细胞间信息传递为主；后者分布于肝细胞、枯否细胞、肝窦内皮细胞等处，可被脂多糖(LPS)、内毒素及多种细胞因子诱导活化,产生大量具有细胞毒性作用的内源性NO，参与各种肝病的病理过程。肝病中枯否细胞释放肿瘤坏死因子(TNF)、干扰素(IFN)、白细胞介素(IL)-1等细胞因子，作用于肝细胞、枯否细胞导致NO生成增多［1］。诱生作用同时可被细胞因子下调，如中性粒细胞的IL-8、血管平滑肌细胞中的转化生长因子(TGF)、血小板衍化生长因子(PDGF)及前列腺素E2(PGE2)等［2］。Sheffler等［3］认为低浓度NO(1～12μmol/L)可使巨噬细胞iNOS的基因表达提高2.5倍,使NO升高;而高浓度的NO(＞200μmol/L)可抑制iNOS基因表达,使 NO水平降低，说明NO具有自身反馈调节能力。 　　酪氨酸激酶(PTK)在NO的产生中也起重要作用，LPS通过激活巨噬细胞PTK使NO升高，IL-1β经活化PTK和核转录因子(NF-κB)诱导NO生成，PTK活性抑制物可改善肝硬化门脉高压鼠的高循环状态［4］。 　　各种NOS拮抗剂、鸟苷酸环化酶抑制剂美蓝、PTK抑制物及氟美松对NO的生成有抑制作用。S-亚硝基谷胱甘肽和硝普钠可作为NO供体。它们已被广泛应用于临床诊断及治疗。 　　二、NO及NOS在肝病中的变化情况 　　急性肝损伤时,肝脏NO由iNOS基因表达的增多来介导生成。肝病iNOS mRNA的表达在各个脏器如肝、脾、肺、肾、心、脑中均有不同程度的升高，而cNOS mRNA无明显升高,说明了肝病中iNOS的显著作用［5］。也有人观察到cNOS在胆汁性肝硬化中含量降低，iNOS无升高。Rockey和Chung［6］经动物实验表明，肝脏在LPS和(或)胞质变动的刺激下，iNOS产生NO明显增多，以致肝细胞功能受损害甚至肝脏纤维化。关于iNOS mRNA和NO的细胞来源问题：Rockey和Chung［6］观察到，在四氯化碳作用后的肝脏中仅枯否细胞产生；胆管结扎致肝损害甚至肝纤维化时肝脏所有非实质细胞均产生，结扎24小时，枯否细胞产生量最高，此后，肝窦内皮细胞占优势。说明肝脏在不同程度及不同类型损害时，iNOS表达各异。 　　三、NO在肝病中的作用 　　NO一方面具有特异性杀伤病毒、细菌、寄生虫等病原体和肝肿瘤细胞的有益作用；另一方面可通过细胞毒作用损伤正常肝组织，造成肝细胞死亡。 　　急性肝脏病变时，局部升高的NO能扩张小血管调节灌流，降低肝脏酶活性，抑制肝细胞的有氧代谢及低血流下的血小板聚集，与超氧化物结合形成无毒代谢产物NO-3，从而避免氧自由基损害肝细胞，有助于肝脏渡过应激期,对肝细胞起保护作用［7］。Bohlinger等［8］在TNF／D-氨基半乳糖诱发小鼠肝损害时给予NO供体硝普钠，可见肝细胞损害显著减轻；用NO生成抑制剂抑制NO生成的同时肝损害程度加重,均说明NO的保护作用。肝硬化伴自发性细菌性腹膜炎(SBP)时，腹膜巨噬细胞的iNOS mRNA和蛋白合成表达明显增加，产生大量NO，在iNOS抑制剂氨基胍(AG)的作用下，感染症状反而加重，说明巨噬细胞的这一反应是机体对SBP的保护性应答［9］。体外实验证明,黄嘌呤氧化酶可促进肝脏前胶原I mRNA表达合成，硝普钠通过抑制黄嘌呤氧化酶间接抑制I型前胶原的合成，说明NO有抗肝纤维化的作用［10］。NO 可被α-IFN诱导生成，并具有广谱抗病毒作用，Shar ara 等［11］在用α-IFN治疗丙型肝炎的过程中观察到，随血清丙氨酸转氨酶、HCV mRNA的降低,NOS活性及NO含量升高,且呈剂量依赖性，说明NO依α-IFN剂量不同产生抗病毒作用不同，这无疑为临床抗病毒治疗提供了新思路。 　　NO使血管平滑肌松弛，血管舒张，血压降低，导致肝硬化门脉高压及水钠潴留、腹水形成及功能性肾衰竭；NOS抑制剂可纠正高循环状态，提高水钠排泄，有利于治疗。Vogl等［12］发现大结节型肝硬化巨噬细胞数量及嗜酸粒