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神经元细胞甲基化及阿尔茨海默病 　【关键词】 神经元；甲基化；阿尔茨海默病 　　【关键词】 神经元；甲基化；阿尔茨海默病 　　0引言 　 　　染色体结构的松开和凝聚可调控启动子结合目的基因，而表遗传学修饰通过影响染色体结构的稳定性可对基因表达进行调控. 组蛋白修饰和DNA甲基化修饰均可引起染色体结构改变，因此在基因沉默中的作用很重要. 神经元细胞的基因表达和功能均受甲基化的调节. 基因启动子CpG岛的甲基化情况可影响蛋白表达，继而影响神经元的分化功能. 某些蛋白质通过影响DNA甲基化情况，也在神经元细胞分化中有作用. 组蛋白的甲基化修饰可直接影响神经元细胞基因转录，从而影响其分化. 　　神经元细胞DNA和蛋白质的甲基化与多种神经退行性病变有关. 阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）是一种神经退行性疾病，是老年人的常见病、多发病，严重危害老年人的身心健康. Aβ淀粉样沉积和tau蛋白引起的神经元纤维缠结是AD典型的病理表现. 而Aβ淀粉样蛋白的形成和tau蛋白的磷酸化均与神经元细胞DNA甲基化相关. 　　1DNA甲基化与神经元的关系 　　DNA胞嘧啶甲基化（CpG）是一种表遗传学修饰. DNA甲基化引起的基因沉默一般有两个机制：甲基化CpG区可抑制转录因子与特定靶基因结合，引起转录抑制；甲基化CpG结合蛋白（MBD）结合甲基化CpG，吸引HDAC抑制复合物最终引起基因表达抑制. 最近研究证明DNA甲基化在中枢神经系统作用显著. 在大脑发育过程中，DNA甲基化在调控神经干细胞增殖，继而分化为神经元和胶质细胞中有重要作用. 神经元分化包括了细胞骨架（肌动蛋白和微管蛋白）的重排. 在神经元分化过程中，编码离子通道、神经递质和神经递质受体的基因表达上调. 此时，DNA甲基化的整体水平降低. DNA的去甲基化对解除基因抑制有重要作用. 用去甲基化物质处理未分化神经元细胞，会引导其向胆碱能和肾上腺素能神经元分化［1］. 　　神经元的功能和DNA甲基化的联系密切（表1）. BDNF可影响神经可塑性，从而影响学习和记忆功能. BDNF基因调控区CpG甲基化降低后，BDNF在神经元内合成增多. MeCP2结合甲基化的BDNF启动子后使基因表达沉默［2］. 慢性乙醇处理后神经元细胞NR2B的CpG岛发生去甲基化，导致NR2B基因表达上调. NR2B基因的甲基化与年龄相关. 随着年龄增大，甲基化程度降低［3］. rsynuclein在AD患者脑中表达较高［4］. Synuclein的甲基化情况对于维持脑的正常功能非常重要，如果打破这种平衡，则可能引起某些神经退行性疾病. BRINP包括BMP/RA1, 2, 3. BRINP1在哺乳动物神经系统不同部位广泛而高度表达. BRINP参与神经细胞分裂后期细胞周期的抑制. 神经元细胞BRINP1的CpG岛存在高度甲基化状态［5］. 　　表1神经元细胞启动子发生甲基化导致基因表达沉默的基因（略） 　　神经元内的某些蛋白可通过影响DNA的甲基化而影响神经元细胞的分化（表2）. 大脑和其他组织的DNA甲基化是由DNA甲基转移酶（DNMT）介导的，在神经元有丝分裂后期，细胞内富含DNA甲基酶DNMT1. DNMT1, 3a, 3b在嗅觉神经元发育的不同阶段的表达不同［6］. 给神经元细胞培养基中加入蛋氨酸（甲基供体），Dnmt1对reelin和GAD67基因的甲基化修饰作用增强［7］. Dnmt1基因敲除小鼠，神经元干细胞分化功能障碍，出生后容易死亡. 甲基化结合蛋白2（MeCP2）是一种广泛表达的转录抑制因子，在有丝分裂后期的神经元中表达丰富，在调节基因转录过程中起重要作用. MeCP2突变会引起Rett综合征［8］. 甲基结合蛋白（MBD）在神经系统发生上也起作用. 敲除MBD1的小鼠神经系统发育缓慢，空间记忆缺陷和海马的齿状回长时程增强减弱［9］. 　　表2神经元细胞内参与DNA甲基化过程的基因（略） 　　2组蛋白甲基化与神经元的关系 　　组蛋白是组装染色体的亚单位核小体的组成部分. H3∶H4四聚体和两个H2A∶H2B组成的八聚体复合物，被146个DNA碱基对环绕两圈. 组蛋白的转录后修饰可影响基因表达，包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化和ADP核糖基化. 这些修饰通常发生在组蛋白氨基酸末端，影响基因转录、翻译和细胞调控. 组蛋白氨基酸末端修饰的方式和数量不同可产生不同的表遗传学信息. 而组蛋白甲基化与神经元功能密切相关. 组蛋白甲基化引起的转录抑制在亨廷顿氏舞蹈病（HD）的致病机制上起重要作用. HD患者H3L9甲基化升高，Mithramycin可以治疗HD的机制是通过抑制H3的甲基化来起作用的. 组蛋白甲基化随着神经元的分化是呈动态分布的，它们与神经元细胞分化和有丝分裂有关［10］