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一种新型海洋抗癌药物 Halaven 介绍 主讲人： 二、Halichondrin 族化合物 中国海洋大学海洋药物教育部重点实验室 其与微管蛋白水溶性的一端相结合， 减少了游离可溶性微管蛋白的数量， 打破了微管与可溶性微管蛋白之间聚合和解聚的动态平衡， 使得平衡向微管蛋白方移动， 有微管蛋白从微管上解聚下来。 * LOGO 2012.12.03 一、概 述 1.1 乳腺癌--- 现代女性的“头号杀手” 据世界卫生组织估计全球每年有约1,200,000妇女被确诊罹患乳腺癌 700,000 妇女因乳腺癌死亡 乳腺癌--- 现代女性的“头号杀手” 皮肤癌 口腔癌 乳腺癌 肺癌 胰腺癌 结直肠癌 卵巢癌 子宫癌 泌尿系统肿瘤 白血病和淋巴癌 其他 总计 美国女性相关肿瘤疾病统计数据 皮肤癌 口腔癌 乳腺癌 肺癌 胰腺癌 结直肠癌 卵巢癌 子宫癌 泌尿系统肿瘤 白血病和淋巴癌 其他 总计 1% 1% 18% 23% 5% 11% 5% 4% 3% 8% 21% 100% 估计致癌几率分布 估计致死几率分布 3% 2% 32% 13% 2% 13% 4% 8% 4% 6% 13% 100% 1.2 乳腺癌的主要治疗途径 切除肿瘤或姑息，减瘤荷 杀灭迅速生长的肿瘤细胞 化疗 杀灭迅速生长的肿瘤细胞 乳腺癌 手术 放疗 药物治疗 商品名：halaven 英文名：Eribullin Mesylate 曾用名：E7389/ER-086526 中文名：甲磺酸艾日布林 结 构：软海绵素B (halichondrin B)经结构优化后得到的一个大环酮类似物 已上市国家：2010年11月15日在美国批准上市，随后在新加坡、欧盟、瑞士、日本等国家陆续上市 1.3 halaven 简介 2.1 Halichondrin 族化合物的发现 Uemura D, Takahashi K, et al. 1985. J Am Chem Soc, 107: 4796-4789 1985年Uemura 首次报道了日本太平洋沿岸的大田软海绵中具有强烈抗肿瘤活性的化合物 norhalichordrin A。 1986年，从这种海绵中又分离得到其它 7 种 halichondrin 族化合物 Hirata Y, Uemura D. 1986. Pure Appl Chem, 58:701-710. Halicondrin B 对接种 B16 黑色素瘤细胞及 P388 白血病的小鼠，能延长寿命分别为 244%和236% 。 1993年，化合物halichondrin B 在美国国家癌症研究所（NCI） 进行了体外抗肿瘤活性测试 Raspalia agminata 1987年 新西兰黑海绵 Lissodendoryx sp. 1987年 新西兰亮黄色海绵 Axinella sp. 1991年 西太平洋海绵 Phakellia careri 1993年 东印度洋海绵 Axinella cf. carteri Denty 1993年 西印度洋海绵 2.2 Halichondrin 族化合物的结构特征 包括一个 2,6,9-三氧杂三环 包括一个二十二元内酯环 包括两个环外双键 包括多个吡喃环和呋喃环 三、Halichondrin B 药源解决方案 3.1 从自然资源中获得 新西兰的南岛东岸半岛水深 80-100 m 处发现该种海绵 Lissodendoryx sp. 1993年展开系统的海洋环境调查，确定了该种海绵仅分布于不足5平方千米的海域范围内，要获得足够的化合物进行临床研究至少需要15吨海绵。 结果：造成自然资源的过度开发，使生态失去平衡，不可行。 3.2 海水养殖 优点：小规模的养殖非常成功，化合物总含量约为野生的30%-60%。 缺点：由于人工养殖对温度等条件要求苛刻，不易实现大规模的发展。 新西兰海洋与大气国家研究所一直在进行海绵的养殖试验，并取得了一定得成功。 结果：海绵养殖是获得药用生物资源的可行性之一，但如何扩展到商业规模仍在探索之中。 3.3 细胞组织培养 海绵组织细胞培养是 Halichondrin 来源的考虑之一。 结果：构建长期连续的海绵细胞体系仍处于探索阶段。 但有人指出所谓的长期培养海绵细胞可能是赝品，实际的生产者可能是其共附生微生物。 3.4 基因的克隆与表达 以基因组学为代表的基因工程技术，在海洋药用生物功能基因的开发利用中发挥了重要的作用。 特点：该技术仍处于发展的初级阶段，目前通过基因工程技术克隆表达的产物几乎都为初级代谢产物。 结果：克隆技术目前仍处于探索之中，但是随着基因工程技术的进一步发展，通过基因重组技术表达次级代谢产物是可行的