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幽门螺杆菌耐药分子机理探究进展 　 作者：喻海忠，许国莹，陈巧林，陈建国，苏兆亮 【关键词】 幽门螺杆菌；抗生素类；抗药性 　　幽门螺杆菌（helicobacter pylori，HP） 与胃、十二指肠疾病密切相关，是消化性溃疡、慢性活动性胃炎、十二指肠球部溃疡重要致病因素，也是胃癌演变的始动因子，与胃淋巴瘤的发生、发展有一定的关系［1］。HP清除直接关系到上述疾病的转归。但随着抗生素的广泛应用，其耐药率逐年上升。因此，探讨HP的耐药分子机理，对指导临床合理用药，有效控制HP相关疾病的传播有着十分重要的意义。 　　1 HP耐药性的产生 　　治疗HP感染的药物有咪唑类如甲硝唑，大环内酯类如克拉霉素，β-内酰胺类如阿莫西林、喹诺酮类、四环素与硝基呋喃类等。关于HP耐药的起源，现代微生物学认为有两种可能性：①自发突变学说，即耐药性的产生是由于菌株的自发突变。根据达尔文的进化论，随着抗生素的应用，抗生素敏感的细菌逐渐减少而耐药菌逐渐增多；②耐药遗传信息的传递产生了新的耐药株。染色体DNA 或质粒基因上有控制耐药性的遗传信息，HP耐药基因在细菌DNA重组时进入敏感菌株，从而使耐药菌株增加。 　　2 HP耐药的分子机理 　　细菌对抗生素的耐药可能与菌种的特性有关，也可能通过菌株的变异或者基因的转移获得，后者主要涉及到：①细菌产生灭活酶或钝化酶；②药物作用的靶位改变；③细胞膜的渗透性改变；④细菌对药物的外排和生物被膜的形成。HP对不同抗生素的耐药主要与以下机理有关： 　　2.1 HP对甲硝唑的耐药 甲硝唑是一种具有抑菌活性的药物前体，由于其氧化还原电势较低，易被硝基还原酶还原为亚硝基衍生物、羟氨衍生物，还原产物具有细胞毒性，使细菌DNA降解、断裂甚至导致细菌死亡。因其杀菌活性不受胃内低pH的影响，在胃腔内浓度高，具有较强的抗HP活性，因此常用于HP感染的一线治疗。但是近年来，随着甲硝唑的广泛使用，HP对甲硝唑的耐药率逐年上升。在发达国家HP对甲硝唑的耐药率为20％～30％，而发展中国家高达60%～80%［2，3］。HP对甲硝唑耐药主要与rdxA基因突变导致该基因的失活有关，rdxA是编码氧不敏感的烟酰胺腺嘌呤磷酸二核苷酸硝基还原酶基因。但Kwon，Marais［4，5］研究证实frxA、fdxA、fldA、fdxB、oorDABC和porCDAB等基因也参与了HP对甲硝唑的耐药，并证实frxA、fdxB 和rdxA 基因的失活不会对HP产生致死效应，而fdxA、fldA、oorDABC 和porCDAB基因的失活却会导致HP的死亡，这可能与这些基因编码的蛋白为HP的存活提供了一个微需氧环境有关。同时也发现单一fdxB基因突变导致HP对甲硝唑的低水平耐药甚至不导致耐药，但当rdxA 基因与fdxB联合突变时将导致高水平耐药，而frxA或rdxA 基因的突变均会产生中等水平耐药，但当两者同时突变时则产生高水平耐药。国内李耿等［6］研究也表明HP对甲硝唑耐药不仅与rdxA有关，同时与frxA、fdxB基因突变有关。 　　2.2 HP对克拉霉素的耐药 克拉霉素又名6-甲氧红霉素（甲红霉素），属于新一代大环内酯类药物。HP对克拉霉素的耐药率地区差异明显，各国为1%～13%不等。Glupczynski等［7］发现，儿童对克拉霉素的耐药率比成人高，这可能与儿童免疫力较成人低，而克拉霉素经常用于儿童呼吸道感染的治疗有关。HP对克拉霉素的耐药主要为23 SrRNA可变区基因的突变导致核糖体变构，克拉霉素结合位点随之发生改变，进而使HP与克拉霉素的亲合力减弱，不能阻止细菌的蛋白质合成，从而产生耐药性。但23 SrDNA的突变位点和突变形式却具有地区差异［8，9］。如中国东北地区，突变以G2224A，C2245T和T2289C为主，北京地区突变主要为A2143G［10］，上海地区突变在2144位。但总的来说，A2143G的突变最为常见且稳定，占突变的45.12%～82.11%，其它的突变形式有G2141A、A2142G、A2142C、A2142T、A2143C、G2115A，甚至在染色体的其它区段也发生突变。Fontana［11］等用PCR检测了12株耐克拉霉素菌株均未发现23 SrRNA基因上的2142位点和2143位点突变，却发现有7株耐药菌在23 SrRNA的恒定区发生了T2717C的突变，引起低水平耐药（MIC=1μg/ml）。 　　2.3 HP对β-内酰胺类药物的耐药 常用于抗HP 的β-内酰胺类药物为阿莫西林。β-内酰胺类药物是通过与细菌内膜靶蛋白青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs）结合，使转肽酶失活，破坏细菌细胞膜的完整性，使细菌死亡。HP对阿莫西林的耐药率相对较低。以往研究认为，细菌对β-内酰