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应激介质及心肌病 　 作者：方秋娟 黄自强 朱龙坤 【关键词】 应激; 心肌疾病; 缺血预处理 不同损伤(如败血症、创伤、缺血、移植排斥、心肌炎、心力衰竭)激发机体产生相同的内源性介质,通过共同的通路引起相同的心脏病变包括心肌顿抑、β肾上腺素去敏化、炎症介质激活。研究表明,神经激素、细胞因子、丝裂原激活的蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)、一氧化氮(NO)是介导不同应激致心肌病的共同介质,旨在有利于出血、创伤和感染等应激时宿主的生存。然而,这些通路持续激活将导致心肌损伤甚至心力衰竭（HF）。阐明应激时心肌细胞信号通路变化,探讨心肌病变的可逆转因素,从而利用保护性介质、调控心肌信号转导,可望防止心肌损伤、逆转心肌病变和改善HF预后,具有潜在的临床应用价值。 1不同病因心肌病的共同特点 1.1缺血性心肌病1975年Heyndrickx报道,缺血复灌导致心脏收缩功能低下,但直到近年图像技术可无创地评价心肌收缩功能与活力后,缺血心肌收缩功能低下的临床意义才被认识。临床上多种原因(如心肌梗死、心脏体外循环、心肌梗死溶栓治疗、冠脉血管成形术等)都可引起心肌收缩功能下降，这种暂时、可逆的心肌收缩功能低下称为“心肌顿抑”。 体外循环造成心肌顿抑和β肾上腺素受体去敏化。心脏手术、心肌梗死病人血清白细胞介素6(IL6)升高,而实验表明IL6可造成心肌顿抑,因此体外循环、心肌梗死引起的心肌顿抑与IL6升高有关。另外,冠状动脉搭桥术后冠状静脉血NO-2和NO-3、心肌NO合酶(NOS)活性明显增加,提示心肌顿抑也与NO有关。 1.2感染性心肌病G-细菌感染性败血症休克常见心动过速、平均动脉压降低、心指数增加、体循环阻力下降、左室射血分数下降,即败血症系统炎症反应综合征,是非缺血因素(如感染)造成心肌顿抑的典型例子[1]。有人认为,败血症患者血液中存在“心肌抑制因子”导致心肌可逆性抑制。有研究表明,细胞因子抗体可逆转这种改变。败血症心肌抑制与细菌壁内毒素(脂多糖,LPS)作用有关。LPS刺激单核巨噬细胞释放肿瘤坏死因子(TNF)、IL1、IL6等介导抑制心肌效应[2]。实验表明,TNF、IL6、IL2可引起左心室乳头肌收缩功能可逆性低下。 1.3HF充血性(慢性)心力衰竭(CHF)时血中去甲肾上腺素(NE)和血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)升高，其升高程度与病情正相关,而NE、AngⅡ又加剧心肌功能恶化。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和β肾上腺素受体阻断剂可改善CHF患者的预后,也证实神经激素在CHF中的病理作用。循环中前炎症介质、细胞因子、TNFα也是介导CHF发病及病情恶化的重要因素。有研究显示,TNF基因过度表达导致CHF[3]。这些观察表明,缺血、败血症及CHF时心脏病变有3个共同特点:(1)炎症介质激活;(2)心肌可逆性抑制;(3)β肾上腺素受体去敏化。不同疾病,如败血症、创伤、缺血、移植排斥、心肌炎和心力衰竭通过共同的应激介质,介导心肌抑制和β肾上腺素受体去敏化,也提示心肌应对缺血与感染有共同的分子机制[4]。 2心肌应激介质 1986年Murry在动物实验发现,心肌间歇短暂的缺血再灌注对随后较长时间的缺血损伤具有保护效应,由此提出缺血预处理。临床医生也注意到,心肌梗死死前有间歇性胸痛症状的患者预后较好,推测间歇性胸痛类似经历缺血预处理,有助于改善心肌梗死的预后。阐明缺血预处理保护效应的分子机制可望提供缺血心肌保护的新思路。 缺血、感染可激活细胞的MAPK[5]。p38MAPK是一种胞内酶,在细胞应激(如缺血和再灌注)和应答炎症介质时激活,在心肌功能不全中也起重要的病理作用,研究表明,心肌缺血、肥大、凋亡和肾上腺素效应等都与p38MAPK激活有关。p38MAPK激活也参与介导心脏缺血预处理保护效应[6],抑制p38MAPK可消除该效应[7]。转基因动物研究显示,p38MAPK激活引起心肌细胞Ca2+非依赖的负性变力效应[8];p38MAPK抑制剂可逆转应激引起的心肌功能不全[9]。因此,调节p38MAPK活性,可望成为保护缺血心肌的一个新手段,无需缺血预处理诱导,具有快速简便的优点。p38MAPK抑制剂SB203580可增强β1肾上腺素受体缺失的转基因小鼠心脏对异丙肾上腺素的正性变力作用,提示p38MAPK在心肌细胞肾上腺素信号通路中起作用[10];有研究表明,p38MAP激酶激活是一种内源性保护机制,可抵抗去甲肾上腺素诱导的心肌细胞凋亡[11],证明非缺血性心肌病也涉及p38MAPK激活。 缺血、败血症、CHF都造成心肌顿抑和β肾上腺素受体去敏化,说明不同损伤应激激活机体共同的内源性介质和共用的反应程序,有利于宿主生存。其中,应激时An