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清洁验证管理规程 一、目的 为了证实与药品直接接触的生产设备按清洁程序完全执行后，将生产产品受到的微粒、微生物、药物残留物污染的影响减低到最少，以保证下批产品的疗效、质量和安全性。对于同一产品的专业设备，批与批之间的清洁以目检合格即可。若同一设备生产不同产品时，在更换品种时，清洁的效果必须用验证来确定。 二、范围 本规程适用于公司生产过程中与产品直接接触的设备设施、容器具、水系统清洁验证，包括目检、化学检验和微生物检验等内容。 三、 职责 生产制造部 ：负责根据验证计划制定生产用设备的清洁验证方案、组织实施并起草验证报告。 工程技术部：负责根据验证计划制定公用工程/设施的清洁验证方案、组织实施并起草报告。 质量管理部QC：负责验证中的取样检验，并出具检验准确的检验数据。 质量管理部QA：监督验证的实施，对验证过程的偏差组织调查，并提出偏差处理意见；对验证文件进行归档管理。 质量管理部经理：组织验证方案和验证报告的会签；审核验证文件，并对验证过程的偏差处理进行审核。 质量授权人： 批准验证文件。 四、规程 1 清洁方法的建立 1.1 清洁验证首先应明确清洁的方法、程序。清洁方法的关键点如下： 1.1.1 应明确清洁规程所适用的设备以及何种产品之间的更换使用，需列出该设备所涉及的产品名称。 1.1.2 在规程中应规定时间、日期、清洁频率，过程的最差条件。 1.1.3 清洁工具的使用规定。 1.1.4 清洁剂的选择，并应明确清洁剂在清洁各部的使用量。 1.1.5 明确设备的结构，找到最难清洁部位。 1.1.5.1 在系统中，管径较大的部位或由管径由大变小的部位，相对容易发生层流，较难被清洁。 1.1.5.2 对有多根平行管道尤其是管径不同的系统，因管道的流速变化、流量分配各不相同，通常将这些部位列位较难清洁部位。 1.1.5.3 综合而言，凡是死角、清洁剂不易接触的部位如带密封圈的管道连接处，压力、流速迅速变化的部位如有歧管或岔管处、管径由大变小处、容易吸附残留物的部位如内表面不光滑处等，都应视为最难清洁部位。 1.1.6 再污染的预防 清洁后，明确储存期间的保护方法和最大储存时间。 2 清洁程序的要求：程序应包括以下内容： 2.1 设备的拆卸程度 2.2 需进行清洁的部件及位置 2.3 详细的清洁步骤（包括每一步骤所使用的清洁器具，时间要求等） 2.4 清洗水及清洁剂的选择 2.5 表明设备的清洁状况和有效期限 2.6 清洁后的检查和设备清洁过期的处理 2.7 清洁后设备的储存条件 2.8 设备使用前的检查 2.9 人员经过有效培训 2.10 程序严格执行 3 清洁验证的设计 3.1 最差条件：按最难清洁部位、最长贮存时间、取样有效率等因素考虑，设计最差条件。 3.2 验证次数：必须经过连续三次成功的验证。 3.3 取样方法 3.3.1 棉球擦拭取样法 3.3.1.1 计算所要擦拭表面的面积。每个擦拭部位擦拭的面积应以获取的残留物的量在检测方法的线性范围内为原则。通常可取25m2或100m2。 3.3.1.2 用适宜的溶剂润湿药签，并将其靠在溶剂瓶上挤压以除去多余的溶剂。 3.3.1.3 将药签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。 3.3.2 冲洗水取样 3.3.2.1对非专用设备 最后一次冲洗水中的活性成分（API）浓度必须小于等于根据人体接触计量限度（SEL）计算出来的允许残留浓度ARL值。 最后一次冲洗水中清洁剂（溶剂）的浓度必须小于等于药物评价部门规定的允许残留浓度ARL值。 3.3.2.2 对专用设备 最后一次冲洗水中清洁剂（溶剂）的浓度必须小于等于药物评价部门规定的允许残留浓度ARL值。 3.3.3 回收率试验：通过配置标准溶液，进行回收率试验（至少进行3次），计算回收率。回收率的大小表明了取样有效率的程度。 在清洁验证中，取样面积应乘以取样回收率。 3.4 可接受的标准：清洁验证的标准包括目测、化学残留和微生物残留。 3.4.1 目测标准：按制定的清洁程序严格执行后，设备表面应无可见异物、表面光洁，最后的洗涤水与清洗用水比较，应澄清、无明显色差。 3.4.2 化学残留标准 3.4.2.1 参照物质与最难清洁物质：通常的做法是从各组分中确定最难清洁（溶解）的物质，以此作为参照物质。如当存在两个以上活性成分时，其中最难溶解的成分即可作为最难清洁物质论处。 3.4.2.2 取样位置的确定：按设备结构、最差条件因素，选择取样位置；必要时应用图示表示。 3.4.2.3 残留限度的确定：接受的限度标准基于以下原则： 分析方法客观能达到的能力，如浓度限度――百万分之十（10x10－6）； 生物活性的限度，如正常治疗剂量的1/1000； 以目检为依据的限度，如不得有可见的残留物。 最后一项系半定量标准，