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抗组胺药物的安全性评价 第三军医大学西南医院 　郝　飞 haofei62@ 治疗荨麻疹临床用药思路 第二代抗组胺药 系统药物治疗控制症状策略 慢性荨麻疹抗组胺药使用的策略 安全性问题的考虑： 中枢镇静作用 心脏的毒性 特殊人群的安全性 H1抗组胺药潜在的不良反应 中枢抑制是因为抗组胺药拮抗脑部组胺受体 影响抗组胺致中枢镇静作用的因素 中枢与外周H1受体异质性（？？） 药物的亲脂性（Log P)和电荷（Log D) 糖蛋白P的作用 药物与血浆蛋白的结合率 中枢抑制作用的评价标准 盐酸非索非那定单独或合并酒精对认知、精神运动和驾驶行为影响的随机、双盲、安慰剂对照研究 试验设计： 1.入组：18例男性志愿者（30.5岁，23～44岁）； 2.分组：双盲； A组：FEX，180mg； B组：FEX，180mg+酒精 C组：盐酸羟嗪，50mg； D组：盐酸羟嗪，50mg +酒精 E组：安慰剂； F组：安慰剂+酒精 3.酒精剂量：0.3g/kg（相当于社交剂量酒精，0.43～0.5g/L） 4.每天上午10点给药，服药后的1、3、5小时进行认知与精神运动 功能的测试； 5.评判标准：主观评分、闪烁临界频率（CFF）、识别反应时间（RRT）、 运动反应时间(MRT）、总反应时间（TRT）、制动反应时间（BRT） PET扫描测定脑部H1受体占有率（H1RO） 正电子断层扫描（PET），以11C标记的多塞平作为放射性配体： 第一代H1受体拮抗剂占领了50%-90%位于额面皮层、颞面皮层、海马区及脑桥的H1受体，认知功能/精神运动功能受损； 第二代H1受体拮抗剂，由于其亲脂性和与CNS内血管内皮细胞表达的P-gp的高亲和力，其占领CNS的H1受体各异，从非索非那定的无占领到西替利嗪的占领30%不等。 fexofenadine (FEX)非索非那定 Roles of histamine in regulation of arousal and Cognition: functional neuroimaging of histamine H1 receptors in human brain M. Tashiro et al. Life Sciences 72 (2002) 409–414 fexofenadine (FEX) 非索非那定 120 mg cetirizine (CET) 西替利嗪 20 mg Subjpsychomotor testing PET imaging agent of H1Rs ：11C-doxepin Results ：No H1Rs in the cerebral cortex were occupied by FEX ; 30% of H1Rs were occupied by CET 非索非那定——大分子 非索非那定——两性离子 两性离子的优势： 两性离子为极性，水溶性大，脂溶性差； 非索非那定的分配系数（logP，疏水性的度量）在中性PH处较低，logP=0.49,0.3）因此不易透过血脑屏障，中枢抑制作用弱。 非索非那定——P-gp底物 非索非那定——P-gp底物 非索非那定超常规剂量无明显中枢抑制作用 关于抗组胺药物心脏毒性问题 心脏动作电位的产生：K+、Na+和Ca++　等离子流动。 去极化：Na+迅速内流伴随着Ca++内流(P波和RS波）； 复极化：K+外流（T波）。 病人（女性） 电解质紊乱（低钾、低钙和低镁） 药物（影响心电活动、药物相互作用） 心脏疾病（先天性QT间期延长、窦缓、房室阻滞、缺血性心脏病、心肌病、高血压、心肌炎等） 脑血管疾病（颅内出血） 全身疾病（肝病、肾病、甲低） ECG异常（QT延长、继发性双束支传导阻滞等） 抗组胺药物的心脏毒性 过量服用 致死性心律失常 脏器功能状态 合并用药 尖端扭转型室性心动过速 药物的特殊结构 血药浓度 QT间期延长 阻滞心脏 K 通道 心室复极延缓 孕妇中抗组胺药物使用及其安全性评价 大多数慢性荨麻疹患者在孕期症状减轻或消失； 原则上，妊娠期间尽量避免使用抗组胺药； 选择抗组胺时，应该告知患者目前无绝对安全可靠的药物，在权衡利弊情况下选择相对安全可靠的药物。 数千例孕妇接受氯苯他敏和氯雷他定治疗，包括在妊娠前三个月接受抗组胺治疗的几百例患者，表明其致畸率并没有增加，因此可以推荐使用 ； 较大剂量的羟嗪和氯雷他定均可以在动物中致畸，因此主张西