临床药物治疗学医学.doc

1．前列腺素的分类及其药理作用 　根据分子中五元脂肪环上取代基(主要是羟基和氢)的不同将PG分为A、B、C、D、E、F等类型，分别用PGA、PGB、PGC、PGD、PGE、PGF等表示； 　　分子中侧链的双键数则标在E或F等的右下角，如上侧链和下侧链分别有一个双键，则称做PGE2或PGF2； 　　再根据脂肪环上9位的立体构型在命名时在数字之后加上α或β，如PGF2α。 编辑本段 　　PGE和PGF类衍生物可使妇女子宫强烈收缩，可用于终止妊娠和催产。 　　PGE1或PGE2和PGA能抑制胃液的分泌，保护胃壁细胞，可以用于治疗胃溃疡、出血性胃炎及肠炎。 　　PGI2对血小板功能有多种生理作用，是当前血栓形成药物研究的重要对象。 1?简介 　　磷酸二酯酶（PDEs）具有水解细胞内第二信使（cAMP,环磷酸腺苷或cGMP,环磷酸鸟苷）的功能，降解细胞内cAMP或cGMP，从而终结这些第二信使所传导的生化作用。cAMP和cGMP对于细胞活动起着重要的调节作用。而其浓度的调节主要由核苷酸环化酶的合成和磷酸二酯酶(PDEs)水解作用之间的平衡决定。PDEs在人体内分布广泛，生理作用涉及多个研究领域。近年来，PDEs作为新的治疗靶点，引起了众多学者广泛的关注，成为一个新的研究热点，选择性PDE4和PDE5抑制剂的临床研究受到格外的重视。 2? 　　分子克隆技术揭示磷酸二酯酶(phosphodiestera~s，PDEs)是一个多基因大家族，．开发选择性的磷酸二酯酶抑制剂将为多种疾病的治疗开辟新的思路。PDEs是一个多基因的大家族，它包括11型共30余种具有不同底物专一性、酶动力学特征、调控特点以及细胞与亚细胞分布区域不同的磷酸二酯酶同功酶PDEs拥有相似的结构，均包含调控和催化两个功能区域。各型PDEs催化区的氨基酸序列75%以上相同．显示出家族成员间的同源性．并决定着对底物或抑制剂的专一性。PDEs具有不同的底物专一性：PDEs4、7、8专一作用于cAMP，而PDEs5、6、9则选择性地作用于cGMP。PDE3以相似的亲和力与cAMP和cGMP结合，但相对较步地水解cGMP，因而在功能上被视作对cAMP专一，cGMP通过与酶作用部位的竞争性结合而起负调控因子作用。PDEs1和．2既能水解cAM[，又能水解cGMP，但PDE1因其亚型不同，对两种底物绽挥不同的水解效能。PDEs的氨基端调控区域具有高度异源性，反映PDE家族成员的不同的辅助因子。此区域是与ca／钙讽蛋白(CaM)(PDE1)、非催化的cGMPfPDE2、5、6)和转导子(transducin)(PDE6)相结合的部位另外，PDE3和PDE4氨基端部位还包括膜上的靶区域，PDE1、3、4、5包含蛋白激酶磷酸化部位。这些磷酸化部位能够调节催化活性和(或)亚细胞定位底物和辅助因子的恃异性组合使得cAMP和cGMP系统间的交互作用成为可能。在血小板，硝基扩管类药物或PDE5抑制剂均可使cGMP增加，进而导致PDE3受抑制而继发性地增加cAMP口。相反，在肾上腺球粒细胞，心房利钠因子(atrialatri—tlret~factor，ANF)使cGMP增加并通过cGMP介导的PDE2活化，抑制cAMP刺激的醛固酮合成。 3? 　　cAMP和cGMP作为神经递质、激素、光和气味等物质的第二信使，广泛作用于细胞内靶器官，如：激酶、离子通道及各种PDEs。当外来信号经跨膜传递并引起一系列生理反应使核苷酸环化酶激活后(如图1所示)，cAMP和cGMP产生，PDEs家族的使命便是使之水解失活为5?单磷酸核5（monophosphatenucleoside5,?AMP)。核苷酸环化酶的合成和PDEs水解失活之间的平衡决定了第二信使cAMP和cGMP的浓度。值得注意的是，cGMP不但被PDEs水解，而且能调节一些PDEs活性，如PDE2可被cGMP刺激，而PDE3可被cGMP抑制，PDE4对cGMP不敏感。 PDE4抑制剂的抗炎作用机制主要涉及［5，8，9］：抑制多种炎症介质/细胞因子的释放，能够抑制TH2细胞IL-4、IL-5基因的表达。抑制白细胞的激活(呼吸爆发)，抑制白细胞游走。抑制细胞粘附因子(CAM)的表达或上调。诱导产生具有抑制活性的细胞因子，如IL-6。诱导细胞凋亡。刺激内源性激素和儿茶酚胺类物质的释放。 PDE5作用机制关于阴茎勃起的机制很复杂，目前尚无统一认识。现在多数研究者已将注意力从血流动力学转向神经介质。已证实有三种神经机制共同参与海绵体平滑肌和螺旋动脉张力调控。即肾上腺素能、胆碱能、和非肾上腺素能非胆碱能(NANC)。现在认为NANC机制是海绵体血管、平滑肌舒张的主要机制，而NO为NANC的神经介质。在整个勃起生理过程中，阴茎血管及海绵体平滑肌舒张是关键因素。sildenafi