抗抑郁及药盐酸度洛西汀的合成工艺改进.ppt

抗抑郁药盐酸度洛西汀的合成工艺改进; 主要内容;1 摘要;2 合成部分;Deeter路线[1-3] 是以2-乙酰噻吩为起始原料,与二甲胺盐酸盐进行曼尼希反应,然后经过还原,得到的胺基醇，在氢化钠存在下，与1-氟萘缩合,最后经过N-去甲基化得到目标产物。 Wheeler 路线[4-5] 主要是合成3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇,与甲胺进行取代反应,生成N原子上甲基单取代的胺基醇,再与1-氟萘缩合,生成目标化合物,省去了N-去甲基化的过程。 ; 但是合成3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的步骤较长、收率不高、原料及所用试剂价格较高,同时为了得到光学活性中间体,需采用不对称合成和酶诱导拆分,成本高、不适宜工业生产。 本研究在Deeter路线的基础上进行了工艺改进,优化了反应条件,操作简便、收率提高,适合工业生产,合成路线如下所示。 ;2、改进工艺后目标产物1合成路线：;3 合成原理;; 化学法： 一对合成的外消旋体由于在非手性条件下，物化学性质相同，普通的分离方法如蒸馏、重结晶等在这种情况下是无能为力的。 因此要设法先将一对对映体变成非对映体，然后再借用二者物化性质的区别，将它们分开、制纯，再分别将非对映体分解，得回两个纯的对映体。;这种方法一般需要被拆分的分子中有一个易发生反应的基团，如羧基、碱基等，然后让它们与一个纯的(+)或(-)光活化合物反应，形成盐，这样就形成了一对非对映体。例如一对D-和L-酸的外消旋体，使它们和一个分子的自然界取得的纯的光活D-碱反应： ;ⅰ和ⅱ是非对映体，可用结晶法分开，然后用一个强酸处理，即可分别得到纯的D-酸和L-酸。按照这一方法，理论上只要分子中有一个容易发生反应的基团，都可进行拆分，但最普遍使用的是酸碱基团。 经常使用的光活碱有奎宁、马钱子碱等；光活性的酸有酒石酸、樟脑磺酸等。这些自然界的光活性酸碱称为拆分剂。 ;3、化合物（5）在氢化钠存在下与1-氟萘缩合机理;化合物1的合成机理;第二步： 化合物7;第三步： 化合物7;4 实验部分;1.2 　实验方法 1.2.1 　3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐(3)的制备 将20.0g (0.16 mol) 2-乙酰噻吩(2) 16.8g(0.21 mol) 二甲胺盐酸盐、9.5 g (0.32 mol) 多聚甲醛和40mL异丙醇置于100mL三颈瓶中,滴加5滴浓盐酸,使pH 为3～4 ,控温在78 ℃,加热回流6h。 停止反应,自然冷却至室温,冷冻过夜,抽滤,滤饼用冷异丙醇洗至白色,得32.0g白色晶体。收率91.7 % ,m.p180～181 ℃(文献[6]值:收率73 % ,m.p.182～184 ℃) 。;1.2.2 3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(4)的制备 在500 mL三颈瓶中加入30.8g(0.14 mol) 化合物(3), 200 mL甲醇和50 mL蒸馏水中,搅拌溶解后,滴加215 mol/L氢氧化钠水溶液至pH为8.5左右,在2h内分批加入共15.1g(0.28mol) 硼氢化钾,控制温度在38℃左右,反应12h。 减压蒸除甲醇,用150 mL乙醚萃取,用无水硫酸钠干燥后,蒸除乙醚,得24.5 g 白色晶体,收率94.5%。 m.p.71～72℃(文献[6]值:72～74℃) 。;1.2.3 　( S)-( -)-3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(5) 的制备 在250mL茄形瓶中,加入22.2g (0.12 mol)化合物(4 )和160mL无水乙醇,搅拌溶解后,加入18.3 g(0.12 mol) ( S )-( + )-扁桃酸,搅拌溶解,加热回流015 h ,冷却至室温,冷冻析晶。 ;抽滤,少量无水乙醇洗滤饼,得19.4 g 白色针状晶体。固体干燥后,溶于100 mL 蒸馏水中,用2.5 mol/L氢氧化钠水溶液调至pH为10,用150 mL乙醚萃取,用无水硫酸钠干燥后,蒸除乙醚,得10.28 g 白色晶体, 收率46.0 %。 m.p.76～77 ℃, [α]20D = -6.99°( c = 1 ,MeOH) (文献[1] 值:m.p.78～80 ℃,[α] D20 = - 7.6°( c = 1 MeOH) ) 。 ;1.2.4 　( S ) -( + ) -N , N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基) 丙胺草酸盐(6) 的制备;将反应液倒入80 mL 冷水中,用稀盐酸调节pH为4 ,用150 mL 正己烷萃取,弃去萃取液,水相用稀氢氧化钠水溶液调节pH为12 ,用180mL乙酸乙酯萃取,用饱和氯化钠水溶液洗