血液科革兰阳性菌感染治疗策略.ppt

Data on file. Cubist Pharmaceuticals, Lexington, MA; Lakey JH, Ptak M. Biochem. 1988;27:4639-4645; Novo D, Perlmutter NG, Hunt RH, Shapiro HM. Cytometry. 1999;35:55-63 作用位点在细菌细胞膜 ——与其他药物几乎没有交叉耐药 与G+菌细胞膜不可逆结合 ——在Ca2+帮助下插入细胞膜 使细胞膜快速去极化 ——泵出钾离子，破坏离子浓度梯度 导致细菌非溶解性死亡 ——细菌生物系统多处受损，抑制DNA、RNA和蛋白质合成 对生长期和静止期细菌均有快速杀菌作用 达托霉素的作用机制独特，不同于任何其他抗生素； 它在生理剂量的钙离子帮助下，分子尾端穿过细胞壁的肽聚糖层，到达细菌细胞膜，快速将细胞膜去极化，破坏细胞膜膜电位，使细菌死亡， 同时也彻底摧毁细菌内部的多重生物合成体系以及蛋白质合成； 达托霉素的独特的作用机制，使其具备如下特点：1）达托霉素摧毁细菌后，其他抗革兰阳性抗菌药物会使金葡菌细胞壁结构发生崩解， 而达托霉素摧毁细菌后，其物理结构包括细胞壁维持完整（clean killing );避免了细菌细胞壁碎片导致的炎症因子释放和致热原反应，联系到临床则症状缓解迅速；2）其他抗革兰阳性菌药物作用于细胞壁，其作用只限于在细胞周期中分裂期的细菌，而达托霉素作用于细胞膜，可作用于全部细胞周期的细菌； * * 在这里，比较肺泡表面活性物质与细菌细胞膜的相似性 * A) no antibiotic (B) DAP 8 mg/L for 1 h C) DAP 8 mg/L for 24 h. 细菌暴露于达托霉素1或4小时后，出现异常 过夜以后，细菌融合成团，数量减少 细菌死亡，但仍保持完整。 Wale LJ, et al., J Med Microbiol. 1989;30(1):45-49. 可以减少因细菌死亡溶解而释放细菌组分入血所引起的毒性反应 达托霉素杀菌不溶菌：减少毒性成分释放 作用位点在细菌细胞膜 与G+菌细胞膜不可逆结合 使细胞膜快速去极化 导致细菌非溶解性死亡 对生长期和静止期细菌均有快速杀菌作用 Silverman JA, Perlmutter NG, Shapiro HM. Antimicrob Agents Chemother. 分子式：C72H101N17O26 分子量：1620.67 亲脂端 达托霉素—首个全新环脂肽类 全新一类抗生素，具有独特的杀菌机制 达托霉素独特的作用机制保证疗效 Antimicrob Agents Chemother 2004;48:63-68. 达托霉素的效果与AUC/MIC的关系 2 log killing for S. aureus ? Daptomycin AUC/MIC 800 Dose mg/kg AUC 0-24hr Daptomycin MIC = 0.25 Daptomycin MIC = 0.5 Daptomycin MIC = 1 Daptomycin MIC = 2 AUC/MIC 4 494 1976 988 494 247 6 632 2528 1264 632 316 8 858 3432 1716 858 429 10 1039 4156 2078 1039 520 12 1277 5108 2554 1277 639 2-log killing Static Effect Ashley D. Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 2012：174–3180 Daptomycin 6mg/kg Daptomycin 8mg/kg Daptomycin 10mg/kg Daptomycin 12mg/kg Lineolizd E. faecium isolates(09-184D1051) E. faecium isolates(EFm11499) E.faecalis isolate (EFs11496) 评估达托霉素和利奈唑胺对VRE的抗菌活性： 一个体外赘生物的PK/PD模型 达托霉素治疗粒细胞缺乏患者革兰阳性菌血流感染,中华血液学杂志，2013；34（12）：1065-1067 达托霉素高效治疗粒缺患者革兰阳性菌血流感染 达托霉素治疗后血培养转阴率（n=12） 急性白血病及淋巴瘤接受化疗后出现粒缺的患者共16例，高热后血培养或脓液培养阳性、发现G+菌的12例。 之前均接受碳青霉烯类抗菌治疗，若体温持续在38.5℃以上或血液培养示G+菌后则改用达托霉素治疗：6mg/kg·d，中位疗程7.2(3.0～15.0)d。 1