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基因毒性杂质控制 （Genotoxic Impurities CONTROL） 质量管理部 分析三室 2016年6月 主要内容 基因毒性杂质的定义 基因毒性杂质的控制 ICH M7介绍 当前需要关注的一些方面 一、基因毒性杂质的定义 杂质按照毒性分为一般杂质和毒性杂质。基因毒性杂质是一类可与DNA反应，造成DNA损伤，在很低水平下即可诱发基因突变，并可能致癌的杂质。 PGIs（potentially genotoxic impurities 潜在基因毒性的杂质） GIs（ genotoxic impurities 基因毒性杂质） 杂质谱分析时要特别关注！ 基因毒性杂质的控制是药品质量关注的重点！ 对业界和监管部门是一个巨大的挑战！ EMEA、FDA及ICH均相继发布了关于遗传毒性和致癌性杂质相关的指导原则。 二、ICH M7介绍 ICH M7意义 原料药及制剂杂质评估 (Drug substance and drug product impurity assessment M7 第4页 ) ① 合成工艺杂质： 起始物料、中间体中检出的杂质；（杂质谱分析！） 从起始物料至成品整个路线中可能的反应副产物；（杂质谱分析！） 长路线早期的部分杂质或许可以忽略；（反应步骤！） 基于风险角度提供依据说明工艺路线中哪个节点后的杂质应作致突变性评价；（反应步骤！） 工艺后期步骤使用的起始物料，应对该起始物料最后一步合成涉及的基因毒性杂质进行评估。（反应步骤！） ② 降解杂质 实际检出杂质：长期稳定性及制剂过程中检出的报告限度以上杂质（ICH Q3A/B ）； 潜在杂质：加速试验及光照试验检出的鉴定限以上杂质，长期未确认。 三、基因毒性杂质来源 三、基因毒性杂质的鉴别--警示结构 A为烷烃基、芳香基或H；EWG为吸电子取代基，如氰基、羰基或酯基等。 基因毒性的警示结构不只限于以上所列，进一步了解可参见: 马磊,马玉楠等.遗传毒性杂质的警示结构 .中国新药杂志 ,2014，23(18) :2106~11 分类 定义 建议的控制方法 1 已知的有致突变致癌性物质 化合物特定限度或以下 2 已知有致突变性但致癌性未知的物质（细菌突变试验阳性，无啮齿动物致癌数据） TTC限度或以下 3 含警示结构的物质，与API结构无关，无致突变性数据 TTC限度或以下；或进行细菌致突变性试验。 如果无致突变性=第5类； 如果有致突变性=第2类。 4 所含警示结构与活性成份（API）相同，或与已证实无基因毒性原料药结构相关化合物的警示结构相同 按一般杂质控制 5 无警示结构，或有充分的数据证明其警示结构无致突变性 按一般杂质控制 三、基因毒性杂质的分类 TTC仅适用于分类2和3，分类1应采用杂质特定限度,一般不用TTC； 分类2杂质还分类3可单用杂质进行细菌致突变试验（Ames），如为阴性则解除对警示结构的关注，无需进一步评估基因毒性； 可进一步进行体内（in vovo）致突变试验，根据结果制定杂质的特定限度。 1、毒理学关注阈值（a threshold of toxicological concern；TTC） 未作研究（毒理学方面）的化学物质可接受的摄入水平，基于TTC水平控制下，致癌或其他毒性风险可以忽略。 原料药及制剂致突变杂质TTC值：1.5μg/日。 强致癌性物质（cohort of concern）如黄曲霉素类似物、N-亚硝基和烷基-偶氮氧化物除外，这类化合物可接受的限度应显著降低。 三、基因毒性杂质的分类 赖祖亮@小木虫 2、致癌风险控制水平TTC TTC是一个假设性概念，控制肿瘤发生风险水平为 1：100000，即十万分之一； 基于平均每日1.5μg的摄入水平，且终生（以70年计）暴露； 是指累积剂量，摄入总量： 1.5 μg/day x×70×365 days=38.3 mg 三、基因毒性杂质的分类 3、举例如下： 例1：瑞戈非尼(Regorafenib) 加拿大审评报告中，一个中间体Ames结果阳性，大鼠肝慧星致突变试验确立NOEL（无反应剂量水平），提示每日最大摄入该杂质为0.0027mg/kg，如果体重按50kg计，则摄入量为0.0027×50=0.135mg；瑞戈非尼日最大用量为160mg，故可推测其标准中该杂质限度为0.0027×50kg/160=0.084%，即840ppm。（显著大于基于TTC水平的约9ppm限度） 三、基因毒性杂质的分类 文献：STIVARGA® regorafenib tablets 40mg PRODUCT MONOGRAPH 第36页 3、举例如下 例2： 恩杂鲁胺 FDA审查资料列出三个有警