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深度解析肿瘤精准细胞免疫治疗 摘 要 精准医疗（Precision medicine）作为一种全新的医学概念与医疗模式，已日益在恶性肿瘤临床治疗中显示其价值。精准细胞免疫治疗（Precision Cell Immunotherapy, PCIT）是基于肿瘤患者基因检测，筛选可引起强烈免疫反应的新抗原（neo-antigen），并进而寻找并富集针对新抗原的精准T细胞（Precision T cell for Neo-Antigen，我们简称为PNA-T），扩增后回输患者的治疗新策略。相对于其它精准医疗治疗方式，精准细胞免疫治疗具有独特的比较优势，有望成为中国肿瘤精准医疗的重要突破口。本文围绕肿瘤精准免疫细胞治疗面临的机遇与挑战，从概念、特点、流程、技术难点等方面进行了详细阐述，并对比了其与转基因CAR-T细胞技术（Chimeric Antigen Receptor, CAR）的异同，勾勒出精准细胞免疫治疗的美好蓝图。 自2015年1月20日，美国总统奥巴马高调宣布启动精准医疗计划（Precision Medicine Initiative）以来，全球范围内掀起一股精准医疗热。在国内，精准医疗也风生水起，受到业内学者、药企代表、患者等相关人群的广泛关注。精准医疗本质上是一种更为精确的个性化医疗，非常适用于恶性肿瘤的临床治疗。而相对于其它精准医疗策略，精准细胞免疫治疗（Precision Cell Immunotherapy, PCIT）具有开发周期相对较短、投入相对较低的优势，适合我国的国情，具有巨大的应用前景，有望成为我国恶性肿瘤精准医疗的一大突破口。 精准医疗是肿瘤临床治疗的大势所趋 精准医疗是通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术，对疾病进行精细分类及精确诊断，从而对疾病和特定患者进行个性化精准治疗的新型医学概念与医疗模式[1]。 2011年，在 “人类基因组计划”完成近10年后，这一概念由美国著名基因组学家Maynard V. Olson博士在其参与起草的美国国家智库报告《走向精准医疗》中首次提出。 精准医疗模式集合了诸多现代医学科技发展的知识与技术体系，体现了医学科学发展趋势，也代表了临床实践发展的方向，将带来一场新的医疗革命并将深刻影响未来医疗模式。正是基于此考虑，2015年1月20日，美国总统奥巴马在白宫高调宣布启动“精准医疗”研究计划，拟通过分析100万名志愿者的基因信息，研究遗传性变异在疾病发生发展中的作用，了解疾病治疗的分子基础，为药物研发与患者“精准治疗”明确方向，以推动个性化医疗的发展，并希望以此“引领一个医学新时代”。 在美国提出的精准医疗计划中，恶性肿瘤的精准医疗是“重中之重”，美国国立卫生研究院下设的国家癌症研究所将受重点资助，开展解码肿瘤基因及开发肿瘤精准治疗新方法的研究。那么，为什么要从肿瘤着手开展精准医疗计划呢？诚然，这与当前日趋严峻的肿瘤防治形势相关，另一个重要的原因是提升肿瘤疗效的迫切需求。 众所周知，肿瘤本质上是一种由一系列基因变异的积累导致的复杂遗传疾病，这意味着肿瘤的基因组是动态变化的、且存在高度异质性，不同的疾病进展阶段以及不同的肿瘤细胞可能携带不同的变异信息，从而对以大规模人群为基础开发和测试药物的治疗模式构成颠覆性挑战。据一项覆盖了9个国家和地区，1217例病人的泛亚洲科研显示：没有基因检测鉴定相关的靶标却接受了靶向治疗，死亡风险将增加185% [2]。而基于新一代测序技术能够无假设、高分辨率地分析基因组，获知这些不同的变异信息，能为制定更具针对性和有效性的防治措施提供准确依据，指导医生对患者采取个性化用药。基于上述原因，精准医疗模式已然成为癌症治疗刻不容缓的任务，是恶性肿瘤治疗的大势所趋。 在具体操作中，肿瘤精准医疗通常可划分为以下三部曲：基因检测、大数据分析和用药指导。 第一步，基因检测是患者变异信息的获知过程，如通过高通量测序方法获得肿瘤单核苷酸有义突变、拷贝数变异、基因移位和融合基因等海量基因变异信息，该环节相关检测技术的精确性及所检测对象（如肿瘤组织标本）所反映信息的全面性是关键。 第二步，大数据分析是相关变异信息的解码与提炼过程，即从海量的组学数据中抽丝剥茧、去粗存精，提取有价值信息，发挥前后两个环节之间承上启下的作用，该环节相应分析模型与分析方法的精确性是关键； 第三步，用药指导是以大数据分析结果作为参考，制定因人因病而异的治疗方案的过程，而治疗的结果也可以反馈到第一个环节，通过新的环路保证治疗能随病情的变化而做出相应的调整。候选药物可涵盖所有类型恶性肿瘤临床用药，甚至用于其它疾病治疗的药物。该环节中，可供选择的治疗药物的丰富度直接关系到实施精准医疗治疗的成败。 精准医疗直指恶性肿瘤临床治疗的软肋，其好处不言而喻，已在临床治疗中越来越显现其价值。然而，每个患者