结直肠癌的靶向治疗和易感风险筛查.pptxVIP

结直肠癌的靶向治疗和 易感风险筛查医学信息部 2016.12.30主要内容1结直肠癌的背景知识2结直肠癌的分子发病机制 3结直肠癌的靶向治疗4结直肠癌家族易感风险筛查1分类*结直肠癌（CRC）是常见的恶性肿瘤，包括结肠癌和直肠癌，85%属于散发性，约15%具有家族遗传性，总的5年生存率30%左右。 右半结肠癌发病部位左半结肠癌直肠癌1发病率FemalesMales中国癌症统计报告显示，2015年估计有429万例癌症新发病例，每天约12000例。 *Cancer Statistics in China, 20151死亡率中国癌症统计报告显示，2015年估计有281万例癌症患者死亡，每天约7500例。FemalesMales *Cancer Statistics in China, 20151风险因素遗传因素（林奇综合征等）炎症性肠病（溃疡性结肠炎等）其它类（吸烟、食用红肉和加工肉类、饮酒、糖尿病等）*另有研究显示吸烟、代谢综合征、肥胖和食用红肉/加工肉类与预后欠佳相关。1病理分期1传统治疗1. 肠切除术： 适用于适合切除的结肠癌（无转移），组织学证实的原发于结直肠的恶性肿瘤。 1传统治疗2. 化疗 ： 适用于手术切除后肠癌患者的辅助治疗或者晚期或转移性结直肠患者的治疗。1传统治疗常用化疗药物：氟尿嘧啶、伊立替康、卡培他滨、奥沙利铂等（FD-180产品化药敏感性提示范围内）1传统治疗MSI与结肠癌患者化疗敏感性*Lynch综合征筛查（IHC/MSI）-MMR检测*MSI-H的患者，对5-FU不敏感，不能从5-FU辅助化疗中受益；低度微卫星不稳定(MSI-L)者对5-FU类药物敏感性、化疗有效。如果考虑氟尿嘧啶类单药治疗，推荐行MMR检测；*对于具有dMMR/MSI-H的II期患者，预后较好，不需要辅助化疗。分子机制2*信号通路Cancer Genome Landscapes. Science. 2013 March 29; 339(6127): 1546–1558分子机制2*结直肠癌高频突变基因数据统计来源于Cosmic数据库分子机制2*基因累积突变调控结直肠癌发生、发展的过程。APC - KRAS/NRAS - PIK3CA/SMAD4/TP53Cancer Genome Landscapes. Science. 2013 March 29; 339(6127): 1546–1558分子机制2案例靶向治疗3CFDA/FDA批准结直肠癌上市靶药1. 贝伐珠单抗、雷莫芦单抗（抗血管生成药物）： 适用于晚期转移性结直肠癌患者，与化药联用 2. 帕尼单抗、西妥昔单抗 （抗EGFR单抗）适用结直肠癌患者，与小分子靶药或化药联用，使用前需明确KRAS/NRAS/BRAF等基因突变状态，仅限野生型。*单抗类药物靶向治疗3CFDA/FDA批准结直肠癌上市靶药1. 依维莫司 （mTOR抑制剂）靶点：PIK3CA、PTEN、TSC1/22. 瑞格菲尼 （抗血管生成药物、BRAF V600）3. 舒尼替尼 （抗血管生成药物）4. 阿柏西普 （抗血管生成药物）*小分子类药物靶向治疗3Ras基因突变结直肠癌-治疗难题*跨适应症药物：曲美替尼（Trametinib）适应症：与威罗非尼联用，治疗BRAF V600E/K突变的不能手术切术或转移性黑色素瘤患者*临床实验阶段药物：安卓健（Antroquinonol），Ras蛋白抑制剂易感风险筛查4遗传性结直肠癌*遗传性结直肠癌约占结直肠癌患者总数的10-15%，主要是由遗传性肿瘤综合征引起。1. Lynch 综合征（遗传性非息肉病性结直肠癌，或HNPCC） MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM2. 家族性腺瘤样息肉病（FAP） APC3. MUTYH 基因相关息肉病（MAP） MUTYH4. 李-佛美尼综合症 TP535. 黑斑息肉综合征（PJS） STK11（LKB1）6. 幼年型息肉病综合征（JPS） SMAD4、BMPR1A7. 多发性错构瘤综合征 PTEN易感风险筛查4*易感基因APC, BMPR1A, MLH1, MSH2, MSH6, MUTYH, PMS2, EPCAM, TP53, PTEN, STK11, SMAD4, CHEK2, POLD1, POLE, GALNT12, BLM, GREM1(来源于NCCN，均在FD-180产品检测基因范围内） 易感风险筛查4Lynch 综合征*林奇综合征，又称遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC），占结直肠癌患者2-4%一种呈常染色体显性遗传的家族性肿瘤综合征，主要由错配修复基因（mismatch?repair?gene，MMR）缺失引起(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM），hMLH1和hMSH2突变约占检出