项目三-药物合成理论.ppt

六、药物合成理论 ③碳原子上的烃化反应 a.芳环碳原子的烃化 傅瑞德里-克拉夫茨(Friedel—Crafts)烷基化反应（简称傅-克烷基化反应） 在路易斯酸催化下，芳香族化合物与卤代烃反应时，芳环上的氢原子可被烃基取代 最常用的催化剂是三氯化铝，其他的如三氯化铁、四氯化锡、三氟化硼、二氯化锌、氟氢酸、硫酸、磷酸和五氧化二磷等（无水三氯化铝催化活性强，价格较便宜，在药物合成上应用最多） 通过傅-克反应，可以在芳环上引入烷基、环烷基、芳烷基等 例苯和四氯化碳在三氯化铝催化下反应，可生成二氯二苯基甲烷，后者水解可生成冠脉扩张药哌克昔林的中间体二苯酮 六、药物合成理论 傅-克烷基化反应属于亲电取代反应 烃化剂RX的活性： 取决于R的结构，也与X的性质有关。当R相同，卤原子不同时，则RX的活性次序为：RF>RCl>RBr>RI 当卤原子相同，R不同时，则 RX的活性取决于中间体碳正离子的稳定性，其活性次序为： 卤苄、烯丙型卤化物和叔卤代烃活性较大，只需少量活性小的催化剂(如二氯化锌、锌、铝)，即可顺利烃化。仲卤代烃活性次之，伯卤代烃和卤甲烷反应最慢，需用更强催化剂和反应条件才能烃化。卤苯因活性太小，不能进行傅-克烷基化反应。 六、药物合成理论 芳香族化合物的结构对反应的影响： 当芳环上有给电子取代基时，反应较易； 芳环上的吸电子取代基对反应起抑制作用。通常硝基苯、苯甲醛、苯腈等不能发生傅-克反应 三氯化铝对反应的影响 ： 芳环上的苄醚、烯丙基等基团，在三氯化铝作用下，常引起去烃基的副反应 三氯化铝由于催化活性强，易引起多烷基化，可改用其它温和的催化剂，如三氟化硼、三氯化铁、四氯化钛和二氯化锌等 三氯化铝不宜用于某些多π电子的芳杂环如呋喃、噻吩等，即使在温和条件下，也能引起分解反应 六、药物合成理论 b.活性亚甲基碳原子的烃化 亚甲基上连有吸电子基团时，使亚甲基上氢原子的活性增大，称为活性亚甲基。活性亚甲基化合物很容易溶于醇溶液中，在醇盐等碱性物质存在下与卤代烃作用，得到碳原子的烃化产物。 常见吸电子基团使亚甲基活性增大的能力按大小次序排列如下： —N02>—COR>—SO2R>—CN>—COOR>—SOR>—Ph 最常见的具有活性亚甲基的化合物有： 丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸酯、丙二腈、苄腈、β一双酮、单酮、单腈以及脂肪硝基化合物等。 六、药物合成理论 影响因素： Ⅰ 催化剂： 反应常用的催化剂是醇钠(RONa)，当R不同时，它们表现出不同的碱性 其催化活性次序为：(CH3)3CONa>(CH3)2CHONa>CH3CH2ONa>CH30Na 通常根据亚甲基上氢的活性选择不同的醇钠，需要时也可采用氢化钠、金属钠作催化剂 Ⅱ 溶剂： 选用溶剂时不仅要考虑其对反应速度的影响，还应考虑副反应的发生。如极性非质子溶剂DMF或DMSO可明显增加烃化反应速度，但也增加了副反应氧—烃化程度。又如当丙二酸酯或氰乙酸酯的烃化产物在乙醇中长时间加热，可发生脱烷氧羰基的副反应。 六、药物合成理论 Ⅲ 被烃化物的结构： 被烃化物分子中的活性亚甲基上有两个活性氢原子，与卤代烃进行烃化反应时，是单烃化还是双烃化，要视活性亚甲基化合物与卤代烃的活性大小和反应条件而定 丙二酸二乙酯与溴乙烷在乙醇中反应，主要得单乙基化产物，而双乙基化产物的量不多。当活性亚甲基化合物在足够量的碱和烃化剂存在下，可发生双烃化反应。当用二卤化物作烃化剂时，则得环状烃化产物。如痛药哌替啶(度冷丁，)中间体的合成。 六、药物合成理论 （2）硫酸酯和芳磺酸酯类烃化剂 ①性质 硫酸酯(ROS020R)和芳磺酸酯(ArS020R)也是常用烃化剂。由于硫酸酯基和磺酸酯基比卤原子易脱离，所以活性比卤代烃大，它们之间的活性次序为ROSO2OR>ArS020R>RX。因此，使用硫酸酯和芳磺酸酯时，其反应条件较卤代烃温和。 常用的硫酸酯类烃化剂有硫酸二甲酯和硫酸二乙酯，它们可分别由甲醇、乙醇与硫酸作用制得。由于价格较贵；且只能用于甲基化和二基化反应，因此应用不如卤代烃广泛。 硫酸二酯中应用最多的是硫酸二甲酯，它的毒性极大，能通过呼吸道及皮肤接触使人体中毒。因此反应废液需经氨水或碱液分解。使用时必须注意劳动防护 六、药物合成理论 ②应用 a.氧原子上的烃化 硫酸二酯类对活性较大的醇羟基(如苄醇、烯丙型醇和a一氰基醇)和 酚羟基很易烃化，在氢氧化钠水溶液中，即可顺利烃化。但对活性小的醇羟基(如甲醇、乙醇)，上述条件下则难以烃化。要想使活性小的醇羟基烃化，必须先在无水条件下制成醇钠，然后在较高温度下与硫酸二酯类反应，方可得到烃化产物。 若分子中同时存在有酚羟基和醇羟基，由于酚羟基易成钠盐而优先被烃化 六、药物合成理论 （2）氮原子上的烃化 氨基氮的亲核活性大于羟基氧，用硫酸二酯类更易