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细胞色素酶CYP2E1与芳香族底物结合的生物信息与结构生物学研究-生物医学工程专业毕业论文.pdf 69页

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细胞色素酶CYP2E1与芳香族底物结合的生物信息与结构生物学研究-生物医学工程专业毕业论文
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万方数据 上海交通大学硕士学位论文 摘要 CYP2E1 与芳香族底物结合的生物信息与结构生物学研究 摘 要 细胞色素酶 P450 家族是和人体内药物代谢关系最为密切的一类药物 代谢酶大家族。CYP2E1,作为细胞色素酶家族的一员,负责其中 6%的药 物代谢,并且其代谢的药物种类相当广泛,有着很不同的结构和化学性 质,比如,酒精类,单环小分子,两元杂环小分子,甚至是脂肪酸。然 而,最近展示的 CYP2E1 晶体结构表明,它有着细胞色素酶家族中最小的 活性口袋容积,另外除了通往活性位点的离子通道,它附近还存在着另 一个小型的空间,这在细胞色素酶家族中十分罕见。作为这么一个有限 的空间,它是如何做到代谢这么多不同性质的底物的,这是个很值得研 究的问题。不仅如此,CYP2E1 针对单环小分子底物也在一些代谢反应时 显示了反常的动力学曲线,这显示了两个小分子可能同时结合在酶上的 负协同效应,引起代谢抑制。现在关于 CYP2E1 的底物代谢多样性和其负 协同效应的研究并不十分透彻。所以本着进一步了解 CYP2E1 活性位点的 特性的目的,我们选取五个不同结构、性质的芳香环小分子分子 (苯, 苯胺,对乙酰氨基酚,氯唑沙宗和茶碱)对接进入 CYP2E1 的晶体结构, 接着进行 5ns 的分子动力学模拟,来研究它在人体内的底物代谢多样性 的机理。同时,为了进一步了解负协同效应的机制,苯胺作为有着最小 取代基的芳香单环底物,被挑选出将一个以及两个小分子对接入 CYP2E1 蛋白质,并进行 10ns 的分子动力学模拟。得到结果之后我们又进行了很 细致的均方差位移,近距离相互作用分析。对于探索负协同效应部分, 万方数据 上海交通大学硕士学位论文 摘要 我们又进行了协相关度的分析和吉布斯结合自由能的计算,得到了很有 价值的成果。模拟展示了芳香小分子和 CYP2E1 的活性位点相互作用主要 通过和 Phe106,Phe116,Phe207,Phe298 以及 Phe478 的 π-π 堆积芳 香相互作用,几乎没有氢键作用。并且不同的小分子蛋白复合物根据结 合能产生的构象聚类特征和分子动力学模拟中由于分子运动所产生的结 构特征,在决定代谢产物多样性方面起了重要作用。单产物的小分子通 常只具有一个基于能量的构象聚类结果,比如苯和氯唑沙宗。而产物越 多,其聚类结果越多样,动力模拟的活动越活跃,比如对乙酰氨基酚, 有着四个可能的代谢位点,甚至在模拟过程中由于活动性太高,进入了 活性口袋附近的小空间内。另外,CYP2E1 的负协同作用来源于第二个单 环小分子通过和 Phe478,连接离子通道和活性位点的最重要的残基,产 生 π-π 堆叠,并加强活性位点的小分子同样和 Phe478 产生的偏移平行 π-π 堆叠,产生能量稳定的三叠体 π-π 堆叠,限制并扰乱了待反应小 分子的正常活动。第二个小分子的进入也降低了在小分子定位上最关键 的 Thr303 的活性。所有这些发现都为 CYP2E1 的底物代谢多样性和负协 同效应的机理研究提供了原子角度的分析,为将来需要的个性化药物的 新发展做贡献。 关键词:CYP2E1,药物代谢, 多样性,负协同效应,分子动力学模拟 万方数据 上海交通大学硕士学位论文 ABSTRACT Structural Bioinformatics Studies of CYP2E1 Binding with Aromatic

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