内质网应激与创伤后应激障碍-心理学报.PDFVIP

心理科学进展 2017, Vol. 25, No. 12, 2013–2020 Advances in Psychological Science DOI: 10.3724/SP.J.1042.2017.02013 内质网应激与创伤后应激障碍* 韩 芳 刘 虹 肖 冰 刘冬娟 温莉莉 赵 伟 孔繁镇 赵冬梅 李笑岩 石玉秀 ( 中国医科大学 基础医学院 组织学与胚胎学教研室 PTSD 研究室, 沈阳 110122) 摘 要 内质网应激启动非折叠蛋白反应, 使处于结合状态的内质网三条通路PERK, IRE1 及ATF6 与内质网 伴侣蛋白分离, 从而活化三条通路, 启动细胞凋亡路径。利用创伤后应激障碍动物模型单程长时刺激 (single-prolonged stress, SPS), 研究发现 SPS 早期, 内质网应激启动内质网伴侣蛋白, 对神经细胞起到保护作 用。但是在中后期, 随着内质网伴侣蛋白对非折叠蛋白纠正能力的下降, 加速活化三条径路, 启动细胞凋亡。 关键词 内质网应激; 单程长时应激; PERK; IRE1; ATF6 分类号 B845 内质网(endoplasmic reticulum, ER)作为蛋白 折叠蛋白的时候, UPR 信号通路则将通过细胞凋 合成, 折叠及修饰的重要细胞器在应激过程中起 亡途径, 激活从内质网到胞浆和胞核的信号传导 非常重要的作用。当细胞处于正常状态时, 细胞 (马光斌, 陆林根, 2012; Bertolotti Zhang, Hendershot, 内大部分内质网分子伴侣与内质网跨膜蛋白激酶 Harding, Ron, 2000; Lin et al., 2007), 特异性激 1(inositol requiring enzyme 1, IRE1), 激活作用转 活内质网膜上凋亡因子 Caspase-12, 最终导致细 录因子6 (activating transcripition factor 6, ATF6), 胞凋亡。越来越多的研究提示内质网应激是神经 双链 RNA 依赖的蛋白激酶样 ER 激酶(PKR-like 退行性病变例如帕金森病, 阿尔茨海默病等疾病 ER kinase) PERK 结合, 使IRE1 与PERK 处于失 发生过程中的重要环节(Del Puerto et al., 2010) 。 活状态并将 ATF6 驻留在内质网中, 从而抑制 创伤后应激障碍(post traumatic stress disorder, IRE1, PERK, ATF6 介导的下游信号转导通路 PTSD)是指经受了突发性的巨大灾难或异乎寻常 (Ferri Kroemer, 2001; Forman, Lee, Trojanowski, 威胁后产生的长期持续性创伤后应激障碍。利用 2003) 。应激条件下引起未折叠或者错误折叠蛋白 单程长时刺激(single-prolonged stress,SPS) 模仿 聚集, 启动未折叠蛋白反应(unfolded protein PTSD 。通过功能成像学和波谱影像学的研究发 response, UPR), 称为内质网应激(endoplasmic SPS 大鼠海马体积缩小, 细胞活动减少(Li, Han, reticulum stress, ERS) 。当未折叠蛋白或错误折叠 Liu, Shi, 2010) 。利用行为学发现SPS 大鼠旷场 蛋白在内质网蓄积时, 内质网分子伴侣能从与 实验中停留中央地带的时间明显减少; 高架十字 IRE1,PERK, ATF6 的结合中脱离出来而与未折叠 迷宫(elevated plus maze, EPM)进入开放臂的时间 或者错误折叠蛋白结合, 从而启动 UPR, UPR 可