片剂、颗粒剂产品提取工序清洁验证方案.doc

目 录 概述 验证目的 适用范围 职责 验证内容 5.1 相关文件 5.2 清洁方法描述 5.3 验证方法 5.4 异常情况及偏差处理 5.5 验证结论与评定 6．附件 表1 清洁记录 表2 取样记录 表3 实验记录 表4 回收率实验记录 表5 异常情况及偏差处理记录 概述 本公司生产的产品以片剂、颗粒剂为主，属于非无菌固体口服制剂，提取工艺基本相同，均为水提取，仅投料、加水量有区别，清洁方式相同，对提取工序的设备（提取罐1套，静止罐2套）进行清洁验证。 2. 验证目的 通过对提取操作的验证，确认提取各岗位的清洁规程适用性，证明在生产过程中按清洁规程可以有效的控制微生物的污染，可以控制不同批次的交叉污染，确保产品的质量稳定性和均一性。 验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书，报验证领导小组批准。 3．适用范围 本验证方案适用于莱生（天津）天然保健品有限公司提取工序的清洁验证。 4. 职责 验证小组成员、姓名、职责如下 部门 姓名 职责 签名 日期 生产部 组织生产、清洁、验证操作 质量部 现场监督及取样 质量部 化验检测 生产部 方案及报告起草、培训 验证领导小组成员、姓名、职责如下 部门 姓名 职责 签名 日期 生产部 负责清洁过程的管理和评价 质量部 负责取样和检验的管理和评价 总经理 负责验证的最终评价 5. 验证内容 5.1 相关文件 文件名称 文件编号 存放地点 1 提取岗位标准操作规程 LR-JS-08 办公室 2 DT-2000型多功能提取罐清洁规程 LR-SC-45 办公室 5.2清洁方法描述 5.2.1 打开出渣门. 5.2.2 用饮用水清洁提取设备，通过高压水枪冲洗投料仓及出渣门. 5.2.3 将提取储液罐进液阀关闭，打开输液管与排污管的连接阀，开启循环泵的饮用水阀门，用清水清洗输液管路。 5.2.4清洗过程中，阀门连续打开关闭10次，清洗阀门；各支管、排污管阀门打开1分钟，进行清洗。 5.2.5 用清洁专用抹布蘸饮用水擦拭设备、管道外壁污痕. 5.2.6 填写清洁记录，记录见表1 5.3 验证方法 5.3.1 验证方法选择 选用棉签擦拭和饮用水冲洗，棉签擦拭法为清洁验证的常用方法，该方法可靠性强，简单易行。饮用水冲洗和实际清洁操作相同，有代表性。将两种方法相结合可以真实有效的反应清洁实际情况。 5.3.2 验证关键部位 提取罐内壁，管路内径，过滤器内壁。 5.3.3 最难清洁部位的确定： 1）A部位：提取罐内壁底部均为筛网，表面最粗糙，为不易清洗的地方。 2）B部位：管路选择位置较低的循环阀处，由于该处液位较低同时有循环阀，为不易清洁的部位。 3）C部位：过滤器内壁底部，因为此处液位最低，同时所有药液均从此通过。 4）D部位：贮液罐底部截门，因药液在此处停留时间较长，并且该位置液位最低。 5.3.4 验证操作 5.3.4.1被清洁品种选择 被清洁品种选取本厂生产批量较大、批次较多的Y—XY。清洁时间选择高温高湿的恶劣时段——每年的7月份，选择连续3批Y-XY产品进行清洁验证的考察。 5.3.4.2 验证实行 首先按《提取岗位标准操作规程》进行生产，结束后按《DT-2000型多功能提取罐清洁规程》进行清洁，将清洁情况记录于表1中，对清洁结果进行验证检查。 5.3.5 验证合格标准 5.3.5.1 目测：设备内外洁净明亮，无可见残留物及污迹。用干净湿润棉签擦拭提取罐内壁、管路内腔、过滤器内壁，棉签应无污迹。最后一次冲洗水应澄清透明。 5.3.5.2 对棉签和最后一次冲洗水进行TOC检测；对最后一次冲洗水进行微生物检测。 1）冲洗水微生物标准：参照《细菌总数检验规程》(文件编号LR-ZL-52)，《霉菌、酵母菌总数检验规程》（文件编号LR-ZL-53）进行检测。杂菌菌落不得超过1000个/ml； 霉菌和酵母菌总数不得超过25个/ml；大肠菌群不得检出。 2）擦拭法TOC值：最小生产批量B以50kg(5×1010 μg)计算，分析检测浓度设为C=10ppm，安全因子F=10，提取系统内表面积以20m2（2×105cm2）计。则TOC应不大于（B×C/S/F），即TOC≤5×1010×10-5 /2×105/10=0.25μg/ cm2 擦拭法TOC标准分别为（A、C部位为5cm×5cm的方形区域；B、D部位为管道口至内部5cm处，其中管道内径为3cm，具体见5.4.6 取样操作） A、C部位≤5×5×0.25=6.25μg B、D部位≤3.14×3×5×0.25=11.78μg 3）淋洗法TOC值：最小生产批量B以50kg(5×1010 μg)计算，分析检测浓度