免疫耐受的研究历史免疫耐受形成的机制.PPT

第十二章 免疫耐受 耐受原： ---引起免疫耐受的抗原。 自身组织抗原 ? 天然诱导耐受； 非自身抗原(如细菌、病毒、毒素、异种个体组织抗原等) ? 免疫原(刺激机体产生特异性 的免疫应答) 耐受原(不刺激机体产生特异 性的免疫应答) 第一节 免疫耐受的研究历史 第二节 免疫耐受形成的机制 固有性免疫耐受 中枢性免疫耐受 外周性免疫耐受 （一）吞噬细胞对自身抗原的耐受 甘露糖受体(吞噬细胞） ? 识别多糖(微生物)?杀死微生物； 不识别正常细胞（无相应多糖或被遮 盖）?不杀伤正常哺乳动物细胞。 A.红细胞衰老死亡?唾液酸结构消失?暴露N-已酰葡糖胺 ?被吞噬细胞识别吞噬 ； B.理化因素(如射线、药物等) ? 细胞结构改变?被吞噬细胞识别,损伤变性的自身细胞。 动物试验证明： 胸腺及骨髓中的基质细胞功能缺陷 ? T、B细胞阳性或阴性选择障碍 ? 自身反应性T、B淋巴细胞克隆清除? ? 自身免疫病。 如： 重症肌无力 --- 胸腺内基质细胞缺陷 三、外周免疫耐受 指在外周免疫器官，成熟的T和B 淋巴细胞遇到自身或外源性抗原形成 的耐受。 产生机制可归纳为六个方面： 1．克隆无反应性导致耐受 2．活化诱导的细胞死亡导致耐受 3．克隆忽视导致耐受 4．免疫调节细胞所致耐受 5．独特型网络的致耐受作用 6．新学说---危险模式假说的提出 1．克隆无反应性（clonal anergy）导致的耐受 指在某些情况下，T、B细胞虽然仍有与抗原反应的TCR或mIg表达，但对该抗原呈功能上无应答或低应答状态。 2．活化诱导的细胞死亡（activation induced cell death, AICD）导致的耐受 FasL(自身反应性T细胞) + Fas(自身反应性B细胞) ? 启动AICD ? 针对自身抗原的细胞消除。 动物实验证明：如果Fas基因和FasL基因发生突变, 引起自身免疫病。 3．克隆忽视（clonal ignorance）导致的耐受 “隐蔽抗原”（如甲状腺球蛋白、髓磷脂碱性蛋白、晶体、精子等）? 不与免疫细胞接触 ? 逃避免疫系统作用。 * * 免疫耐受 （Immunological tolerance）: 机体免疫系统接触某种抗原后，针对该抗原表现为特异性无应答现象。 免疫缺陷：非特异性低应答或无应答状态。 1945年，0wen等人,观察到异卵双生小牛（遗传基因不同）胚胎期形成的耐受； 1953年，Medawar等，人工诱导耐受(图)； 1968年，Mithison, 诱导出成年鼠免疫耐受。 牛血清白蛋白（BSA,各种剂量反复注射）?成年小鼠?BSA+弗氏完全佐剂?不产生针对BSA的抗体。 图12-1 诱导小鼠耐受示意图 一、固有性免疫耐受 --- 两种机制： A. 吞噬细胞缺乏识别自身抗原 的受体 B. NK细胞存在抑制性受体 （二）NK细胞对自身抗原的耐受 --- 存在KAR和KIR,只杀伤病毒感染细胞，不破坏正常细胞。 病毒感染细胞 ? KIR识别分子(如 MHC-I类分子)表达? ? 抑制性信号不足? ? NK细胞杀伤感染细胞。 自身NK细胞KIR表达? ? 自身免疫病。 ? 二、中枢免疫耐受 指于中枢免疫器官（胸腺和骨髓），发育中尚未成熟的T、B淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自身耐受。 A. 胸腺内发育中的T细胞 ? 阳性选择和阴性选择 ? 识别自身抗原的未成熟T细胞凋亡。 B. 骨髓内发育中的B细胞(表达mIgM的未成熟B细胞) ? 阴性选择 ? 识别自身抗原的未成熟B细胞克隆消除或处于无反应性（anergic）状态。 （1） 成熟T细胞 ? 活化信号(两种)之一缺乏? T细胞不活化，处于无反应状态。 举例： A. 自身组织(外周)抗原浓度低 ? 刺激信号弱?T细胞不活化 B. APC表达协同刺激分子(B7、LFA-1及CD40等)异常 ? 提供第二信号不足 C. 活化T细胞(自身反应性)表达CTLA ? 与B7分子结合 ? 抑